¿Por qué los linfomas de células B activadas tienen peor pronóstico que los del centro germinal?
Los linfomas difusos de células B grandes (DLBCL) del subtipo de células B activadas (ABC) tienen peor pronóstico que los del centro germinal (GCB) porque presentan activación constitutiva de la vía NF-κB, lo que confiere resistencia intrínseca a la quimioterapia estándar con R-CHOP. 1
Mecanismo Biológico Subyacente
El subtipo ABC se caracteriza por una activación constitutiva de la vía de señalización NF-κB, que promueve la supervivencia celular y resistencia a la apoptosis inducida por quimioterapia 1. Esta diferencia molecular fundamental explica por qué estos tumores responden peor al tratamiento estándar comparado con los linfomas GCB, que tienen un fenotipo del centro germinal con mejor sensibilidad a la quimioterapia 1.
Evidencia Clínica del Pronóstico Diferencial
- Los pacientes con subtipo ABC tratados con R-CHOP tienen supervivencia significativamente inferior comparado con el subtipo GCB 1
- La clasificación por origen celular mediante perfiles de expresión génica es un factor pronóstico mayor en DLBCL, donde los tumores con fenotipo del centro germinal tienen resultados clínicos significativamente mejores que aquellos con fenotipo de células B activadas 1
- Los estudios han demostrado que aproximadamente 40% de los pacientes con DLBCL tienen enfermedad refractaria o recaen después de respuesta inicial, siendo el subtipo ABC el que contribuye desproporcionadamente a estas fallas terapéuticas 2
Implicaciones para el Tratamiento
La diferencia pronóstica ha llevado al desarrollo de terapias dirigidas específicamente para el subtipo ABC:
- Bortezomib: Combinado con DA-EPOCH ha mostrado actividad selectiva en ABC-DLBCL refractario/recaído 1
- Lenalidomida: Como agente único, ha demostrado eficacia selectiva en el subtipo no-GCB 1
- Ibrutinib: Este inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton ha mostrado actividad selectiva en ABC-DLBCL, con combinaciones prometedoras con R-CHOP que han llevado a ensayos fase III en población no-GCB 1
Consideraciones Clínicas Importantes
Un análisis de subgrupos sugirió que R-ACVBP podría tener beneficio de supervivencia sobre R-CHOP en la población no-GCB 1. Sin embargo, en la práctica actual, ninguno de estos agentes novedosos está apropiado para terapia rutinaria fuera de ensayos clínicos hasta que se completen estudios comparativos grandes 1.
Advertencias sobre la Clasificación
- La determinación del origen celular puede realizarse mediante inmunohistoquímica, pero los datos publicados sobre el efecto pronóstico de técnicas inmunohistoquímicas son contradictorios 1
- Los problemas de reproducibilidad pueden limitar el valor de la inmunohistoquímica como biomarcador pronóstico 1
- No se recomienda basar decisiones clínicas rutinarias en resultados de inmunohistoquímica para clasificación de origen celular fuera del contexto de ensayos clínicos 1
La clasificación molecular de DLBCL no solo es importante para pronóstico, sino que se está moviendo al centro del escenario para la personalización de la terapia 2.