Asparaginaza i ornityna podczas chemioterapii
Asparaginaza nie jest przeciwwskazana podczas chemioterapii – w rzeczywistości jest kluczowym składnikiem protokołów chemioterapeutycznych w określonych nowotworach hematologicznych, szczególnie w chłoniakach T-komórkowych i ostrej białaczce limfoblastycznej. Nie ma dowodów na to, że suplementacja ornityną byłaby przeciwwskazana podczas terapii asparaginazą, choć nie jest to standardowa praktyka kliniczna.
Wskazania do stosowania asparaginazy w chemioterapii
Asparaginaza jest preferowanym lekiem pierwszego rzutu w określonych nowotworach:
- W chłoniaku pozawęzłowym NK/T-komórkowym typu nosowego (ENKTCL) w stadium III-IV, schematy zawierające L-asparaginazę powinny być preferowane jako leczenie pierwszego rzutu 1
- W stadium I-II ENKTCL, radioterapia w połączeniu z chemioterapią zawierającą L-asparaginazę jest preferowanym leczeniem 1
- Komórki ENKTL wykazują wysoką ekspresję P-glikoproteiny prowadzącą do wielolekowej oporności, co sprawia, że schematy oparte na asparaginazie lub pegaspargazie wykazują lepsze wskaźniki odpowiedzi niż konwencjonalna chemioterapia oparta na antracyklinach 1
Skuteczne schematy chemioterapeutyczne zawierające asparaginazę
NCCN zaleca następujące protokoły:
- Schemat SMILE (deksametazon/metotreksat/ifosfamid/L-asparaginaza/etopozyd) wykazuje ogólny wskaźnik odpowiedzi 79-81% z całkowitą remisją u 45-66% pacjentów 1
- Schemat GELOX (L-asparaginaza/gemcytabina/oksaliplatyna) w chemioradioterapii typu "sandwich" osiąga 5-letnie przeżycie całkowite i wolne od progresji na poziomie 85% i 74% 1
- Schemat AspaMetDex wykazuje ogólny wskaźnik odpowiedzi 78% z całkowitą remisją u 61% pacjentów 1
Zarządzanie toksycznością asparaginazy
Kluczowe przeciwwskazania i modyfikacje dawkowania:
Zaburzenia krzepnięcia
- Zakrzepica OUN stopnia 3: Odstawić całkowicie asparaginazę; jeśli objawy OUN całkowicie ustąpią i pozostaje znacząca ilość asparaginazy do podania, można wznowić terapię w niższej dawce i/lub dłuższych odstępach między dawkami 1
- Zakrzepica OUN stopnia 4: Trwale przerwać stosowanie asparaginazy 1
- Krwotok OUN stopnia 2: Odstawić asparaginazę; nie wstrzymywać dla samych nieprawidłowych wyników laboratoryjnych bez korelacji klinicznej 1
- Zakrzepica poza OUN stopnia 3-4: Wstrzymać asparaginazę do czasu ustąpienia ostrej toksyczności i objawów klinicznych oraz stabilizacji lub zakończenia terapii przeciwzakrzepowej 1
Zapalenie trzustki
- Trwale przerwać asparaginazę gdy występuje kliniczna pankreatitis z podwyższeniem amylazy lub lipazy >3 razy powyżej górnej granicy normy przez >3 dni i/lub rozwój rzekomej torbieli trzustkowej 2
- Kontynuować asparaginazę w przypadku bezobjawowego podwyższenia amylazy lub lipazy >3.0 x GGN (pankreatitis chemiczna) lub tylko nieprawidłowości radiologicznych 2
- Dla PEG-asparaginazy kontynuować w przypadkach bezobjawowej pankreatitis chemicznej, ale ściśle obserwować pacjenta pod kątem rozwoju objawowej pankreatitis 2
Hiperbilirubinemia
- Kontynuować asparaginazę jeśli bilirubina bezpośrednia < 3.0 mg/dL 1
- Wstrzymać asparaginazę jeśli bilirubina bezpośrednia 3.1-5.0 mg/dL i wznowić gdy bilirubina bezpośrednia < 2.0 mg/dL; rozważyć przejście na natywną asparaginazę 1
- Odstawić całkowicie jeśli bilirubina bezpośrednia > 5.0 mg/dL i nie nadrabiać pominiętych dawek 1
Profilaktyka zakrzepicy u dzieci z ALL
- W dzieciach z ostrą białaczką limfoblastyczną leczonych L-asparaginazą, częstość objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wynosi około 5% 1
- Badanie prospektywne wykazało, że suplementacja antytrombiny + LMWH zmniejszyła częstość zdarzeń zakrzepowo-zatorowych z 12.7% do 0% (P = 0.02) bez powikłań krwotocznych 1
- Sama suplementacja antytrombiny bez LMWH nie wykazała różnic w zdarzeniach zakrzepowo-zatorowych ani powikłaniach krwotocznych 1
Kwestia ornityny
Brak jest dowodów w przedstawionej literaturze dotyczących interakcji między ornityną a asparaginazą. Mechanizm działania asparaginazy polega na hydrolizowaniu asparaginy i glutaminy, nie ornityny 3, 4, 5. Ornityna jest aminokwasem zaangażowanym w cykl mocznikowy i nie ma udokumentowanych przeciwwskazań do jej stosowania podczas chemioterapii asparaginazą.
Ważne zastrzeżenia kliniczne
- Preferowane są schematy oparte na pegaspargazie ze względu na dłuższy okres półtrwania i mniejszą immunogenność 1
- Monitorowanie aktywności asparaginazy pozwala identyfikować pacjentów z cichą inaktywacją i modyfikować terapię 6
- Pacjenci z cichą inaktywacją asparaginazy, którzy zostali przełączeni na immunologicznie odrębną asparaginazę, wykazują wyniki podobne do pacjentów, którzy nigdy nie rozwinęli cichej inaktywacji 6