What are the best alternatives to metformin for a patient with type 2 diabetes experiencing discomfort with its use?

Alternativas à Metformina para Diabetes Tipo 2

Para pacientes diabéticos tipo 2 com desconforto ao uso de metformina, os inibidores de SGLT2 são a alternativa de primeira linha mais recomendada, especialmente se houver doença renal crônica (TFGe ≥20 mL/min/1,73 m²), seguidos pelos agonistas do receptor de GLP-1 de ação prolongada. 1, 2

Avaliação Inicial do Paciente

Antes de escolher a alternativa, é essencial avaliar:

• Função renal (TFGe): Determina elegibilidade para SGLT2i e necessidade de ajuste de doses 1
• Presença de doença cardiovascular estabelecida ou alto risco: Prioriza SGLT2i ou GLP-1 RA com benefício cardiovascular comprovado 1
• Presença de insuficiência cardíaca: Favorece fortemente SGLT2i 1, 2
• Nível de HbA1c: Se ≥10% ou glicemia ≥300 mg/dL com sintomas, considerar insulina imediatamente 1
• Peso corporal e necessidade de perda de peso: Favorece GLP-1 RA ou SGLT2i 1

Algoritmo de Escolha da Alternativa

Primeira Linha: Inibidores de SGLT2

Os inibidores de SGLT2 devem ser a primeira escolha para a maioria dos pacientes com TFGe ≥20 mL/min/1,73 m², independentemente do nível de HbA1c ou necessidade de controle glicêmico adicional. 1, 2

• Benefícios cardiovasculares e renais: Reduzem progressão de doença renal crônica, insuficiência cardíaca e eventos cardiovasculares independentemente do efeito hipoglicemiante 2
• Agentes disponíveis: Canagliflozina, dapagliflozina e empagliflozina, com limiares específicos de TFGe variando por agente 2
• Redução de HbA1c: Aproximadamente 0,7-1,0% 1
• Efeito no peso: Perda de peso modesta (2-3 kg) 1
• Risco de hipoglicemia: Muito baixo quando usado isoladamente 1

Cuidados importantes:

• A eficácia hipoglicemiante diminui com a redução da TFGe, mas os benefícios cardiovasculares e renais persistem 2
• Monitorar infecções genitais micóticas, depleção de volume e cetoacidose diabética (rara) 2
• Pode ser usado mesmo em pacientes com albuminúria normal 2

Segunda Linha: Agonistas do Receptor de GLP-1

Os agonistas de GLP-1 de ação prolongada (dulaglutida, liraglutida, semaglutida) são a alternativa preferida quando SGLT2i não pode ser usado ou como terapia adicional. 1, 2

• Benefícios cardiovasculares: Reduzem eventos cardiovasculares maiores (MACE) em pacientes com diabetes tipo 2, inclusive naqueles sem doença cardiovascular estabelecida 2
• Benefícios renais: Reduzem albuminúria e desaceleram declínio da TFGe 2
• Redução de HbA1c: 0,7-1,0% (alta eficácia) 1
• Perda de peso: Significativa, especialmente com semaglutida e tirzepatida 1
• Risco de hipoglicemia: Baixo quando usado isoladamente 2

Considerações práticas:

• Priorizar agentes com benefícios cardiovasculares documentados 1
• Iniciar com dose baixa e titular lentamente para minimizar efeitos gastrointestinais 1
• A maioria não requer ajuste de dose para insuficiência renal, exceto exenatida (evitar formulação semanal com TFGe <30 mL/min/1,73 m²) 2
• Monitorar sintomas de pancreatite 2

Terceira Linha: Inibidores de DPP-4

Os inibidores de DPP-4 são apropriados para pacientes que necessitam evitar hipoglicemia, especialmente idosos, ou quando custo é uma preocupação. 1, 3

• Redução de HbA1c: Intermediária (0,5-0,8%) 1
• Efeito no peso: Neutro 3
• Risco de hipoglicemia: Muito baixo 3
• Ajuste renal: Não requer ajuste até TFGe <45 mL/min/1,73 m² 4
• Custo: Geralmente menor que GLP-1 RA 1

Opções Tradicionais: Sulfonilureias

As sulfonilureias podem ser consideradas quando custo é limitante, mas apresentam desvantagens significativas. 2, 3

• Redução de HbA1c: 0,9-1% (alta eficácia) 3
• Risco de hipoglicemia: Alto (10-20% em monoterapia, >50% quando combinado com insulina) 2
• Ganho de peso: Moderado 2, 3
• Vantagem: Baixo custo 2

Armadilhas importantes:

• Risco particularmente elevado de hipoglicemia em idosos e pacientes com disfunção renal/hepática 2
• Gliquidona é preferida para pacientes com insuficiência renal leve 2
• Evitar em pacientes com risco de quedas ou que vivem sozinhos 3

Insulina

A insulina deve ser iniciada sem demora em pacientes com HbA1c ≥10%, glicemia ≥300 mg/dL (16,7 mmol/L) ou sintomas marcantes de hiperglicemia. 1, 2

• Redução de HbA1c: 0,7-2,5% em média quando adicionada à terapia oral 2
• Desvantagens: Maior risco de hipoglicemia e ganho de peso entre todos os agentes 2
• Custo: Variável dependendo da formulação 2

Estratégia de Desconforto com Metformina

Se o desconforto for gastrointestinal:

1. Considerar metformina de liberação prolongada: Melhora tolerabilidade gastrointestinal e permite dose única diária 1, 5
2. Titulação gradual: Iniciar com dose baixa e aumentar lentamente 1
3. Se intolerância persistir: Substituir por SGLT2i ou GLP-1 RA conforme algoritmo acima 2

Situações Especiais

Doença renal crônica (TFGe 30-60 mL/min/1,73 m²):

• SGLT2i é preferido para proteção renal 1, 2
• DPP-4i como alternativa (sem ajuste de dose até TFGe <45) 4

Doença cardiovascular estabelecida ou alto risco:

• SGLT2i ou GLP-1 RA com benefício cardiovascular comprovado 1, 2

Necessidade de perda de peso:

• GLP-1 RA (especialmente semaglutida ou tirzepatida) ou SGLT2i 1

Hiperglicemia grave (HbA1c ≥10% ou glicemia ≥300 mg/dL):

• Iniciar insulina imediatamente, com ou sem agentes adicionais 1, 2
• Após resolução da toxicidade glicêmica, considerar simplificar para agentes não-insulínicos 1

Idosos ou risco de hipoglicemia:

• Priorizar DPP-4i, SGLT2i ou GLP-1 RA (evitar sulfonilureias) 3

Custo limitante:

• Sulfonilureias como opção de baixo custo, com monitoramento rigoroso de hipoglicemia 2, 3