What is the recommended treatment approach for patients with metastatic luminal HER2-negative breast cancer who have progressed on anastrozole?

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Tratamento de Câncer de Mama Metastático Luminal HER2-Negativo Após Progressão com Anastrozol

Para pacientes com câncer de mama metastático luminal HER2-negativo que progrediram durante o tratamento com anastrozol, a combinação de fulvestranto com um inibidor de CDK4/6 (ribociclibe, palbociclibe ou abemaciclibe) é a terapia de escolha, com evidência de categoria 1 demonstrando benefício em sobrevida livre de progressão e sobrevida global. 1

Evidência Primária: Estudo MONALEESA-3 com Ribociclibe

O estudo MONALEESA-3 fornece a evidência mais robusta para o uso de ribociclibe após progressão em inibidor de aromatase:

  • Sobrevida livre de progressão (SLP): A combinação de ribociclibe com fulvestranto demonstrou SLP de 21 meses versus 13 meses com fulvestranto isolado (HR 0,59; IC 95% 0,48-0,73) em pacientes que haviam progredido em terapia endócrina prévia 1

  • Sobrevida global (SG): Em análise subsequente aos 42 meses, a SG estimada foi de 57,8% no grupo ribociclibe versus 45,9% no grupo placebo (HR 0,76; IC 95% 0,61-0,95), representando benefício significativo de mortalidade 1

  • Benefício consistente: Os benefícios de SLP foram consistentes tanto em pacientes sem terapia endócrina prévia quanto naqueles que haviam progredido em tratamento endócrino anterior 1

Recomendações das Diretrizes NCCN 2020

As diretrizes NCCN estabelecem como opção de categoria 1 (evidência de alto nível e consenso uniforme) para terapia de segunda linha: 1

  • Fulvestranto + inibidor de CDK4/6 (palbociclibe, ribociclibe ou abemaciclibe) como regime preferencial 1

  • Esta recomendação se baseia na extrapolação de resultados do MONALEESA-3 e múltiplos estudos em segunda linha demonstrando melhora estatisticamente significativa em SLP 1

Alternativas de Inibidores de CDK4/6

Palbociclibe + Fulvestranto

  • Estudo PALOMA-3: Demonstrou melhora em SLP para pacientes que progrediram durante ou após terapia com inibidores de aromatase, com ou sem uma linha prévia de quimioterapia 1
  • Aprovado como categoria 1 para pacientes pós-menopáusicas ou pré-menopáusicas com supressão ovariana 1

Abemaciclibe + Fulvestranto

  • Estudo MONARCH 2: Mostrou SLP de 16,4 meses versus 9,3 meses com fulvestranto isolado (HR 0,55; IC 95% 0,45-0,68; p<0,0001) 2
  • Sobrevida global: SG mediana de 46,7 meses versus 37,3 meses (HR 0,76; IC 95% 0,61-0,95; p=0,01) 2
  • Eficaz em pacientes com resistência endócrina primária ou secundária 2

Considerações Sobre Status Menopausal

  • Pacientes pré-menopáusicas: Devem receber supressão/ablação ovariana com agonista de LHRH (como goserelina) em combinação com a terapia endócrina recomendada para pacientes pós-menopáusicas 1, 2

  • Ablação ovariana bilateral: Pode ser preferível se resposta rápida for necessária, pois fornece supressão estrogênica mais rápida que agonistas de GnRH 1

Perfil de Toxicidade e Manejo

Ribociclibe + Fulvestranto

  • Neutropenia grau 3-4: 46,6% versus 0% com fulvestranto isolado 3
  • Geralmente bem tolerado com qualidade de vida mantida 3

Palbociclibe + Fulvestranto

  • Neutropenia grau 3-4: 62% versus 0,6% com fulvestranto isolado 3
  • Leucopenia grau 3-4: 25,2% versus 0,6% 3
  • Qualidade de vida global mantida com melhora no controle da dor 3

Abemaciclibe + Fulvestranto

  • Neutropenia grau 3-4: 26,5% versus 1,7% com fulvestranto isolado 3
  • Diarreia: 86,4% (todos os graus), 13,4% grau 3-4 - efeito adverso característico do abemaciclibe 3, 2
  • Deterioração física e social retardada 3

Armadilhas Comuns a Evitar

  • Não utilizar outro regime com inibidor de CDK4/6 após progressão: Se houver progressão durante palbociclibe + letrozol, não há dados que suportem outra linha de terapia com outro regime de palbociclibe 1

  • Não combinar anastrozol com fulvestranto após progressão em anastrozol: Estudos FACT e SoFEA não demonstraram vantagem na combinação de fulvestranto com inibidor de aromatase em pacientes com resistência adquirida 1

  • Considerar características da doença: Pacientes com falência orgânica iminente devem receber quimioterapia ao invés de terapia endócrina, mesmo com doença HR-positiva 1

Diretrizes ESMO 2021

As diretrizes ESMO confirmam que inibidores de CDK4/6 combinados com terapia endócrina são o padrão de cuidado, com eficácia similar ou superior à quimioterapia e menor toxicidade 1:

  • Para pacientes que recidivaram durante inibidor de aromatase adjuvante ou dentro de 12 meses após interrupção, recomenda-se inibidor de CDK4/6 em combinação com fulvestranto 1

  • Os três inibidores de CDK4/6 aprovados apresentam eficácia similar no cenário metastático, com perfis de toxicidade ligeiramente diferentes 1

References

1
Guideline

Guideline Directed Topic Overview

Dr.Oracle Medical Advisory Board & Editors, 2025

3
Guideline

Side Effects of Fulvestrant

Praxis Medical Insights: Practical Summaries of Clinical Guidelines, 2025

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