What is the molecular mechanism of the Bombay phenotype, specifically the role of fucosyltransferase (FUT) enzyme deficiency in the formation of A and B antigens from type II precursor substances formed from ceramide?

Mecanismo Molecular del Fenotipo Bombay

Defecto Enzimático Fundamental

El fenotipo Bombay resulta de mutaciones en el gen FUT1 (fucosiltransferasa 1) que impiden la síntesis del antígeno H, el precursor esencial para los antígenos A y B del sistema ABO. 1, 2

Mutaciones Específicas en FUT1

• Las mutaciones pueden ser deleciones completas del gen FUT1, mutaciones sin sentido (nonsense), mutaciones de cambio de sentido (missense), o deleciones de nucleótidos que eliminan la actividad de la α(1,2)-fucosiltransferasa 1, 3
• Mutaciones específicas identificadas incluyen: c.826C>T (p.Gln276Ter) que es una mutación nonsense, c.725T>G (p.Leu242Arg) que desestabiliza la enzima, y c.392T>C (p.L131P) 1, 4
• Una deleción novedosa de FUT1 completa ha sido reportada en población iraní, demostrando la diversidad mutacional del gen 1
• La mutación c.-35A>T en la región promotora afecta la unión de factores de transcripción ZID y c-Rel, regulando la expresión génica de FUT1 2

Consecuencia Bioquímica de la Deficiencia

• La ausencia de actividad α(1,2)-fucosiltransferasa impide la adición de L-fucosa al precursor tipo II (Galβ1-4GlcNAc-R) para formar el antígeno H 3, 4
• Sin el antígeno H, las enzimas A-transferasa y B-transferasa no tienen sustrato sobre el cual actuar, resultando en ausencia completa de antígenos ABH en los eritrocitos 1, 4

Biosíntesis de Sustancias Precursoras Tipo II desde Ceramida

Formación del Precursor Lipídico Base

• El proceso inicia con ceramida (esfingosina + ácido graso) en la membrana del retículo endoplásmico 5
• La glucosa se añade a la ceramida para formar glucosilceramida (Glc-Cer) mediante glucosilceramida sintasa 5
• La galactosa se adiciona para formar lactosilceramida (Galβ1-4Glc-Cer, también llamada LacCer) 5

Construcción de la Cadena Tipo II

• Sobre la lactosilceramida, se añade N-acetilglucosamina en enlace β1-3 para formar el precursor tipo II: Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc-Ceramida 5
• Esta estructura tipo II se extiende mediante la adición repetida de unidades de Galβ1-4GlcNAc, formando cadenas de polilactosamina 5
• El ensamblaje ocurre principalmente en el aparato de Golgi mediante glicosiltransferasas específicas 5

Paso Crítico Bloqueado en Bombay

• La α(1,2)-fucosiltransferasa 1 (codificada por FUT1) normalmente añade L-fucosa al residuo terminal de galactosa del precursor tipo II para crear el antígeno H: Fucα1-2Galβ1-4GlcNAc-R 1, 3
• En el fenotipo Bombay, las mutaciones en FUT1 eliminan esta actividad enzimática, dejando el precursor tipo II sin fucosilar 3, 4
• El precursor tipo II permanece como Galβ1-4GlcNAc-R sin la fucosa terminal, impidiendo la formación del antígeno H 1

Consideraciones Clínicas Críticas

Genotipo Dual Requerido

• El fenotipo Bombay verdadero requiere mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en ambos FUT1 y FUT2, resultando en ausencia de antígeno H tanto en eritrocitos como en secreciones 1, 4
• El fenotipo para-Bombay ocurre cuando solo FUT1 está mutado pero FUT2 es funcional, permitiendo expresión de H en secreciones pero no en eritrocitos 2

Implicaciones Transfusionales

• Los individuos Bombay producen anti-H, anti-A y anti-B, haciendo que solo puedan recibir sangre de otros individuos Bombay 1, 4
• Paradójicamente, su sangre es compatible como donante universal ya que carece de antígenos ABH 4

Casos Excepcionales

• Un caso reportado mostró fenotipo Bombay con niveles normales de fucosiltransferasas en suero y saliva, sugiriendo un defecto general en el metabolismo de fucosa más que en las enzimas específicas 6