Procesamiento de la Fucosa y Síntesis de GDP-Fucosa
Vías de Biosíntesis de GDP-Fucosa
La fucosa se procesa en células de mamíferos mediante dos vías principales: la vía de novo dependiente de GDP-manosa (constitutivamente activa) y la vía de salvamento dependiente de fucosa libre. 1, 2
Vía de Novo (Ruta Principal)
Esta es la vía constitutivamente activa que opera continuamente en las células:
- GDP-D-manosa es el sustrato inicial que se convierte en GDP-L-fucosa mediante dos enzimas secuenciales 1, 2
- GDP-D-manosa-4,6-deshidratasa (GMD) cataliza el primer paso, convirtiendo GDP-D-manosa en GDP-4-ceto-6-desoxi-D-manosa 2
- GDP-4-ceto-6-desoxi-D-manosa-3,5-epimerasa-4-reductasa (FX) completa la conversión a GDP-L-fucosa 1, 2
- Esta síntesis ocurre en el citosol de la célula 2, 3
Vía de Salvamento (Ruta Alternativa)
Esta vía utiliza fucosa libre disponible en la célula:
- L-fucocinasa (Fuk) fosforila la fucosa libre para formar L-fucosa-1-fosfato 2, 4
- GDP-L-fucosa pirofosforirilasa (Fpgt) convierte L-fucosa-1-fosfato en GDP-L-fucosa 2, 4
- Esta vía también opera en el citosol 2
Transporte al Aparato de Golgi
El GDP-fucosa sintetizado en el citosol debe ser transportado al aparato de Golgi para que ocurra la fucosilación:
- Un transportador específico de GDP-fucosa (FUCT1) transloca el GDP-fucosa desde el citosol al lumen del Golgi 2, 3
- Este transportador es específico y no transporta UDP-glucosa, lo que indica especificidad de sustrato 3
- El transporte es un proceso mediado por proteínas 3
Proceso de Fucosilación
Una vez en el Golgi, el GDP-fucosa sirve como donador universal de fucosa:
- Las fucosiltransferasas (FucTs) catalizan la transferencia de L-fucosa desde GDP-fucosa a moléculas aceptoras de lactosamina 1, 2, 5
- Por ejemplo, la fucosiltransferasa VII añade fucosa en enlaces α(1,3) para formar glicanos tipo sialil Lewis X 2
- Después de la transferencia de fucosa, el GDP producido es hidrolizado a GMP y fosfato inorgánico por una GDPasa luminal 3
Regulación y Expresión
La expresión coordinada de las enzimas es crucial:
- En inflamación y tumorigénesis, hay regulación simultánea al alza de GMD, FX, el transportador de GDP-fucosa y fucosiltransferasa VII 2
- La disponibilidad de GDP-fucosa de alta energía, la expresión anormal de fucosiltransferasas y/o α-fucosidasa, y la disponibilidad de sustratos determinan las estructuras de glicanos o proteínas fucosiladas 5
Importancia Clínica
La fucosilación aberrante debido a alteraciones en este procesamiento está asociada con:
- Deficiencia de adhesión leucocitaria tipo II (LAD II), también conocida como trastorno congénito de glicosilación tipo IIc 1
- Procesos oncológicos, donde la fucosilación aberrante juega un papel importante en proliferación, invasión y metástasis del cáncer 5
- Procesos inflamatorios donde los glicanos fucosilados median la adhesión leucocito-endotelial 1, 2
Consideración Importante sobre Variantes Genéticas
- Las variantes genotípicas de fucosiltransferasas 2 y 3 influyen en los niveles de CA19-9 (un marcador tumoral), y el uso de valores de corte diferentes basados en el genotipo de fucosiltransferasa puede mejorar la sensibilidad del marcador tumoral 6
- La presencia de HMOs fucosilados específicos en leche humana está determinada por el gen secretor que codifica α1-2-fucosiltransferasa (Fut2) y el gen Lewis que codifica α-1,3/1,4-fucosiltransferasa (Fut3) 6