What are the markers and treatment options for clear cell renal carcinoma?

Marker Ematici per il Carcinoma Renale a Cellule Chiare

Marker Diagnostici Istopatologici

La diagnosi di carcinoma renale a cellule chiare (ccRCC) deve includere la valutazione istopatologica con i marker PAX8 e anidrasi carbonica IX (CAIX), che rappresentano i marker comuni raccomandati con evidenza di alta qualità. 1, 2

Marker Primari Raccomandati

• PAX8: marker nucleare altamente sensibile per ccRCC, positivo nel 100% dei casi 1, 3
• CAIX (Anidrasi Carbonica IX): marker citoplasmatico specifico per ccRCC, la cui sotto-espressione (<30%) è associata a prognosi peggiore 1, 4

Marker Aggiuntivi Utili

• CD10: positivo nell'85-100% dei ccRCC, utile per distinguere da altri carcinomi a cellule chiare 3, 5
• RCCma (Renal Cell Carcinoma Monoclonal Antibody): positivo nel 77% dei ccRCC 3
• Vimentina: positiva nei ccRCC, la sovra-espressione (>50%) è un predittore indipendente di recidiva e sopravvivenza peggiore 4, 6
• CA-125: negativo nei ccRCC (0%), utile per escludere carcinomi Mülleriani a cellule chiare che possono esprimere PAX8 3

Approccio Diagnostico Raccomandato

La diagnosi deve idealmente coinvolgere il confronto tra tessuto acquisito al di fuori del sito della malattia primaria con l'istologia primaria 1, 2. Quando il materiale diagnostico dal tumore primario non è disponibile, è necessaria una valutazione morfologica rigorosa con l'ausilio di studi immunoistochimici 1.

Marker Prognostici e Stratificazione del Rischio

Sistema IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium)

Tutti i pazienti con ccRCC metastatico devono essere stratificati secondo i criteri di rischio IMDC prima di iniziare la terapia sistemica. 1, 2

Il sistema IMDC include sei fattori prognostici 2:

• Karnofsky performance status <80%
• Emoglobina sotto il limite inferiore della norma
• Tempo dalla diagnosi al trattamento <1 anno
• Calcio corretto sopra il limite superiore della norma
• Piastrine sopra il limite superiore della norma
• Neutrofili sopra il limite superiore della norma

Classificazione del rischio:

• Rischio favorevole: 0 fattori
• Rischio intermedio: 1-2 fattori
• Rischio sfavorevole: 3+ fattori 1, 2

Marker Prognostici Tissutali

• CAIX sotto-espresso (<30%): predittore indipendente di recidiva, sopravvivenza specifica e globale peggiore 4
• Vimentina sovra-espressa (>50%): predittore indipendente di outcomes clinici peggiori 4
• Combinazione CAIX-/Vimentina+: marker categorico con buona concordanza prognostica 4
• PD-L1: ruolo prognostico negativo quando elevato, valore predittivo controverso 2

Opzioni Terapeutiche Basate sui Marker

Terapia di Prima Linea per Malattia Metastatica

Per pazienti con rischio intermedio o sfavorevole secondo IMDC, deve essere offerta terapia di combinazione con due inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) o un ICI in combinazione con un inibitore della tirosin-chinasi del VEGFR (VEGFR TKI). 1

Regimi Raccomandati per Rischio Intermedio/Sfavorevole:

• Nivolumab + Ipilimumab: approvato FDA per pazienti con rischio intermedio o sfavorevole 7, 8
• Pembrolizumab + Lenvatinib: raccomandato indipendentemente dal gruppo di rischio IMDC 2
• Pembrolizumab + Axitinib: raccomandato indipendentemente dal gruppo di rischio IMDC 2
• Nivolumab + Cabozantinib: raccomandato indipendentemente dal gruppo di rischio IMDC 2

Regimi per Rischio Favorevole:

Per pazienti con rischio favorevole che necessitano di terapia sistemica, può essere offerto un ICI in combinazione con un VEGFR TKI 1.

Situazioni Speciali Basate su Marker e Caratteristiche

Metastasi ossee: preferire regimi contenenti cabozantinib 2

Metastasi cerebrali: preferire immunoterapia di combinazione basata su inibitori dei checkpoint 2

Caratteristiche sarcomatoidi: raccomandato trattamento di prima linea con immunoterapia di combinazione (ipilimumab + nivolumab, o alternativamente, un checkpoint inibitore + un TKI) 2

Terapia Adiuvante

Pembrolizumab adiuvante è raccomandato per pazienti con ccRCC a rischio intermedio-alto o alto di recidiva dopo nefrectomia con margini negativi, con beneficio significativo sulla sopravvivenza globale (HR 0.62; 95% CI 0.44-0.87; p=0.005). 9

Criteri di Eleggibilità:

Rischio intermedio-alto:

• pT2 grado 4 o differenziazione sarcomatoide, N0 M0 9
• pT3 qualsiasi grado, N0 M0 9

Rischio alto:

• pT4 qualsiasi grado, N0 M0 9
• Qualsiasi pT, qualsiasi grado, N+ M0 9
• Malattia M1 senza evidenza di malattia dopo resezione completa del tumore primario e metastasi dei tessuti molli ≤1 anno dalla nefrectomia 9

Regime: Pembrolizumab 200 mg EV ogni 3 settimane per 17 cicli (circa 1 anno) 9

Insidie Comuni da Evitare

Non utilizzare pembrolizumab in sottotipi istologici non a cellule chiare o malattia a basso rischio - non vi è evidenza di beneficio 9

Non eseguire nefrectomia citoriduttiva immediata come standard di cura per pazienti con rischio intermedio e sfavorevole quando è richiesto trattamento medico; invece, offrire terapia sistemica 1

Dopo recidiva durante o poco dopo pembrolizumab adiuvante, non utilizzare monoterapia con ICI o terapia di combinazione con ICI 9

Discrepanze nell'espressione di PD-L1 tra tumore primario e metastasi sono state riportate, limitando la sua utilità come biomarcatore 2

Non eseguire biopsia della massa renale prima di trattamenti ablativi può portare al trattamento di lesioni benigne, poiché fino al 30% delle masse T1a sono benigne 2