What are the side effects of fibrates?

Effets secondaires des fibrates

Les fibrates sont généralement bien tolérés mais comportent des risques importants incluant la myopathie (particulièrement en association avec les statines), l'augmentation réversible de la créatinine sérique, la formation de calculs biliaires, et des complications hématologiques qui nécessitent une surveillance régulière. 1

Effets musculaires

Myopathie et rhabdomyolyse

• La myopathie représente l'effet secondaire le plus fréquent et le plus important des fibrates, se manifestant par des myalgies proximales, une raideur musculaire, une faiblesse et des urines foncées 2
• Le risque de myopathie augmente significativement lors de l'association fibrate-statine, particulièrement avec le gemfibrozil (le gemfibrozil est contre-indiqué avec la simvastatine), tandis que le fénofibrate présente un risque moindre 3
• Une prudence extrême est nécessaire chez les personnes âgées lors de l'utilisation combinée 3
• Les facteurs de risque incluent : doses élevées, hypothyroïdie, insuffisance rénale, et prise d'inhibiteurs du cytochrome P450 2
• En cas de signes cliniques de myopathie, les investigations appropriées doivent être initiées immédiatement et le traitement doit être arrêté si le diagnostic est confirmé 2

Effets rénaux

Augmentation de la créatinine sérique

• Les fibrates provoquent une augmentation réversible mais déroutante de la créatinine sérique, dont le mécanisme exact reste incertain 4, 5
• Une surveillance de la fonction rénale est obligatoire : avant le traitement, dans les 3 mois suivant l'initiation, puis tous les 6 mois 6, 7
• Une augmentation de 30% de la créatinine sérique en l'absence d'autres causes justifie l'arrêt du traitement 4
• Le fénofibrate est contre-indiqué si le DFGe < 30 mL/min/1,73 m² et la dose doit être limitée à 54 mg/jour si le DFGe est entre 30-59 mL/min/1,73 m² 6, 7
• Les valeurs de créatinine peuvent prendre plusieurs semaines pour revenir à la normale après l'arrêt 4
• Les patients avec insuffisance rénale préexistante présentent un risque particulièrement élevé de détérioration de la fonction rénale 8

Effets hépatobiliaires

Élévation des enzymes hépatiques

• Les augmentations des transaminases (ALT, AST) à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale surviennent chez 5,3% des patients traités par fénofibrate 1
• Les anomalies des tests de la fonction hépatique représentent la cause la plus fréquente d'arrêt du traitement (1,6% des patients) 1

Formation de calculs biliaires

• Les fibrates augmentent le risque de formation de calculs biliaires et doivent être utilisés avec prudence chez les patients ayant des antécédents de lithiase biliaire 6
• Une échographie de base est recommandée avant l'initiation du traitement pour documenter l'absence de calculs 6

Effets hématologiques

• Des diminutions légères à modérées de l'hémoglobine, de l'hématocrite et des globules blancs ont été observées après l'initiation du traitement, mais ces valeurs se stabilisent lors de l'administration à long terme 1
• La thrombocytopénie et l'agranulocytose ont été rapportées chez des patients traités par fénofibrate 1
• Une surveillance périodique de la numération des globules rouges et blancs est recommandée pendant les 12 premiers mois d'administration 1

Complications thromboemboliques

• Dans l'essai FIELD, l'embolie pulmonaire et la thrombose veineuse profonde ont été observées à des taux plus élevés dans le groupe fénofibrate que dans le groupe placebo (EP : 1% vs 0,7%, p=0,022 ; TVP : 1% vs 1%, p=0,074) 1
• Le Coronary Drug Project a montré une proportion plus élevée d'embolie pulmonaire ou de thrombophlébite dans le groupe clofibrate (5,2% vs 3% à cinq ans, p<0,01) 1

Effets métaboliques paradoxaux

Diminution paradoxale du HDL-cholestérol

• Des diminutions sévères des taux de HDL-cholestérol (aussi bas que 2 mg/dL) ont été rapportées chez des patients diabétiques et non diabétiques 1
• Cette diminution peut survenir dans les 2 semaines à plusieurs années après l'initiation du traitement 1
• Il est recommandé de vérifier les taux de HDL-C dans les premiers mois suivant l'initiation du traitement ; si un taux sévèrement déprimé est détecté, le traitement doit être arrêté et ne doit pas être réinstauré 1

Pancréatite

• La pancréatite a été rapportée chez des patients prenant du fénofibrate, pouvant représenter un échec d'efficacité chez les patients avec hypertriglycéridémie sévère, un effet direct du médicament, ou un phénomène secondaire médié par la formation de calculs ou de boue biliaire 1

Réactions d'hypersensibilité

Réactions aiguës

• L'anaphylaxie et l'œdème de Quincke ont été rapportés après commercialisation ; dans certains cas, les réactions étaient potentiellement mortelles 1

Réactions cutanées sévères

• Des réactions cutanées indésirables sévères (SCAR), incluant le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique et le DRESS, ont été rapportées, survenant quelques jours à semaines après l'initiation 1
• Le traitement doit être arrêté immédiatement si une SCAR est suspectée 1

Autres effets secondaires courants

• Douleurs abdominales (4,6%), dorsalgies (3,4%), céphalées (3,2%) 1
• Nausées (2,3%), constipation (2,1%) 1
• Troubles respiratoires (6,2%), rhinite (2,3%) 1
• Urticaire (1%) et éruption cutanée (1,4%) 1

Interactions médicamenteuses importantes

Anticoagulants coumariniques

• Les fibrates potentialisent les effets des anticoagulants de type coumarinique en prolongeant le temps de prothrombine/INR 1
• Une surveillance fréquente de l'INR et un ajustement de la dose d'anticoagulant sont recommandés jusqu'à stabilisation de l'INR 1

Considérations spéciales pour les populations à risque

• Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, les fibrates doivent être utilisés avec prudence en raison du risque faible mais rapporté d'effets indésirables auto-immuns (thrombocytopénie auto-immune et hépatite) 3
• Les données de sécurité sont limitées chez les femmes enceintes ; les fibrates ont été utilisés après le premier trimestre dans l'hypertriglycéridémie sévère, mais les décisions doivent être individualisées 6