What is the evidence for olaparib (olaparib) maintenance therapy in ovarian cancer with a BRIP1 mutation?

Evidencia para Olaparib de Mantenimiento en Cáncer de Ovario con Mutación BRIP1

No existe evidencia específica de alta calidad que respalde el uso de olaparib de mantenimiento exclusivamente para pacientes con mutación en BRIP1, ya que los estudios pivotales (SOLO1, PRIMA, PAOLA-1) se enfocaron principalmente en mutaciones BRCA1/2. Sin embargo, BRIP1 es un gen asociado con deficiencia de recombinación homóloga (HRD), y las guías actuales respaldan el uso de inhibidores PARP en pacientes con HRD positivo.

Contexto de la Mutación BRIP1

• BRIP1 es un gen relacionado con la reparación del ADN y la deficiencia de recombinación homóloga (HRD), similar a BRCA1/2, lo que sugiere sensibilidad potencial a inhibidores PARP 1
• Los tumores con deficiencia en recombinación homóloga muestran mayor beneficio con inhibidores PARP según NCCN 1

Recomendaciones de Guías Clínicas para Primera Línea

Para Pacientes con Mutación BRCA1/2 (NO BRIP1 específicamente)

• Las guías ASCO 2020 recomiendan olaparib de mantenimiento (300 mg vía oral cada 12 horas por 2 años) para mujeres con cáncer de ovario estadio III-IV recién diagnosticado con mutaciones germinales o somáticas en BRCA1/2 que están en respuesta completa o parcial después de quimioterapia basada en platino 2
• Esta recomendación es de alta calidad de evidencia y fuerza fuerte, basada en el estudio SOLO1 2
• NCCN 2019 clasifica olaparib como categoría 1 para mutaciones germinales BRCA1/2 y categoría 2A para mutaciones somáticas BRCA1/2 2

Para Pacientes SIN Mutación BRCA1/2 pero con HRD Positivo

• Niraparib está aprobado para todas las mujeres con cáncer de ovario avanzado en respuesta a quimioterapia de primera línea, independientemente del estado BRCA, basado en el estudio PRIMA 2
• El beneficio de niraparib fue significativo en pacientes sin mutación BRCA1/2 pero con HRD positivo (HR 0.71) 2
• La combinación de olaparib + bevacizumab puede ofrecerse a pacientes con inestabilidad genómica determinada por Myriad myChoice CDx, incluso sin mutación BRCA1/2 2

Evidencia Específica para HRD (Aplicable a BRIP1)

• En el estudio PAOLA-1, pacientes sin mutaciones BRCA1/2 pero con HRD positivo (definido por GIS ≥42 en MyChoice CDx) mostraron beneficio significativo de PFS con olaparib + bevacizumab versus bevacizumab solo 2
• NCCN indica que en ausencia de mutación BRCA1/2, el estado de deficiencia de recombinación homóloga puede proporcionar información sobre la magnitud del beneficio de la terapia con inhibidores PARP (categoría 2B) 2
• Pacientes con HRD negativo NO mostraron beneficio significativo (HR 1.00; 95% CI 0.75-1.35) 2

Enfermedad Recurrente Sensible a Platino

• Para cáncer de ovario recurrente sensible a platino, los inhibidores PARP están fuertemente recomendados como mantenimiento independientemente del estado de mutación BRCA 1
• En el estudio OPINION (pacientes sin mutación germinal BRCA), la supervivencia global a 24 meses fue mayor en subgrupos HRD positivo: 81.5% para mutación somática BRCA, 74.2% para HRD positivo incluyendo BRCA somático, 72.0% para HRD positivo excluyendo BRCA, y 55.8% para HRD negativo 3
• Esto sugiere que pacientes con genes HRD como BRIP1 podrían beneficiarse, aunque la evidencia no es específica para BRIP1 3

Algoritmo de Decisión para Paciente con BRIP1

Primera Línea (Recién Diagnosticado):

1. Confirmar estado HRD mediante prueba validada (MyChoice CDx u otra prueba aprobada por FDA/CLIA) 2
2. Si HRD positivo + respuesta completa/parcial a quimioterapia platino:
   • Considerar niraparib (categoría 2A) como primera opción, ya que está aprobado independientemente del estado BRCA 2
   • Alternativa: olaparib + bevacizumab si recibió bevacizumab en primera línea (categoría 2B para HRD sin BRCA) 2
3. Si HRD negativo: observación o ensayo clínico 2

Enfermedad Recurrente Sensible a Platino:

1. Confirmar respuesta completa/parcial a quimioterapia basada en platino 1
2. Ofrecer inhibidor PARP de mantenimiento (olaparib 300 mg c/12h, rucaparib 600 mg c/12h, o niraparib 200-300 mg/día) 1
3. Monitorizar efectos adversos hematológicos: anemia (13.6% grado ≥3), trombocitopenia, neutropenia 1, 3

Advertencias Críticas

• No existe aprobación FDA específica para olaparib en pacientes con mutación BRIP1 aislada sin mutación BRCA1/2 2
• La evidencia para BRIP1 es extrapolada de estudios en HRD, no de estudios específicos para este gen 1
• El riesgo de síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda es bajo pero debe monitorizarse 3, 4
• La falta de beneficio de supervivencia global estadísticamente significativo en SOLO1 (HR 0.55, p=0.0004, pero requería p<0.0001) debe discutirse con la paciente 5
• Pacientes con HRD negativo NO deben recibir olaparib como monoterapia de mantenimiento 2