Ursodeoksikolik Asit Etki Mekanizması
Ursodeoksikolik asit (UDCA), kolestazda çoklu mekanizmalarla etki eder: safra asit havuzunu değiştirerek toksik hidrofobik safra asitlerini hidrofilik asitlerle yer değiştirir, hepatositleri ve kolanjiositleri apoptozdan korur, bozulmuş safra sekresyonunu uyarır ve immünomodülatör etki gösterir. 1
Safra Asit Havuzu Modifikasyonu
UDCA'nın birincil etkisi safra asit kompozisyonunu değiştirmesidir:
- UDCA tedavisi ile safra asit havuzunda ursodeoksikolik asit oranı %60'a kadar yükselir, endojen hidrofobik safra asitleri (kenodeoksikolik asit, kolik asit) oranı düşer 2, 3
- Deoksikolik asit havuzu %60 oranında azalır (0.7 mmol'den 0.29 mmol'e), bu toksik safra asitlerinin hepatotoksik etkilerini azaltır 2
- UDCA, safra asit fraksiyonel turnover hızını artırarak endojen safra asitlerini enterohepatik sirkülasyonda yer değiştirir 2
- Kolesterol, UDCA varlığında misel formasyonuna ek olarak sıvı kristaller halinde dispersiyona uğrar, bu da safrayı kolesterol çözücü hale getirir 4
Hepatoselüler Koruma ve Anti-Apoptotik Etkiler
UDCA'nın sitoprotektif mekanizmaları hepatosit hasarını önler:
- Mitokondriyal membran pertürbasyonunu modüle ederek apoptozu inhibe eder, reaktif oksijen türlerinin üretimini azaltır 1
- Toksik safra asitlerinin (özellikle deoksikolik asit) indüklediği apoptozu önlemek için sağkalım yollarını aktive eder 1
- Hepatositleri safra asit-indüklü apoptozdan korur, bu etki kaspaz-6 bağımlı yolakları içerir 1
- Epidermal büyüme faktörü reseptörü aracılı CD95 tirozin fosforilasyonunu etkileyerek safra tuzu-indüklü hepatosit apoptozunu engeller 1
Koleresis ve Safra Sekresyonu Stimülasyonu
UDCA bozulmuş safra akışını düzeltir:
- Hepatoselüler safra asit ekskresyonunu artırarak koleretik etki gösterir 5, 6
- Bozulmuş bilier sekresyonu uyarır, bu özellikle kolestazda kritiktir 6
- Hepatositlerin safra asit taşıyıcı ekspresyonunu ve fonksiyonunu etkiler 7
- Safra asit sentezini ve kolesterol sekresyonunu baskılar, intestinal kolesterol emilimini inhibe eder 4
İmmünomodülatör ve Anti-Fibrotik Etkiler
UDCA immün yanıtı ve fibrozisi modüle eder:
- İmmünomodülatör etkilere sahiptir, monosit sitokin üretimini etkiler 1
- Glukokortikoid reseptörünü ligand-bağımsız olarak aktive ederek IFN-gamma-indüklü MHC sınıf II gen ekspresyonunu baskılar 1
- Hepatik stellat hücre proliferasyonunu inhibe ederek karaciğer fibrozisine karşı korur 1
- FXR nükleer reseptörü aracılığıyla hepatik stellat hücrelerin inhibisyonunu sağlar 1
Klinik Sonuçlar ve Etkinlik
UDCA'nın mekanizmaları klinik faydalara dönüşür:
- Primer biliyer sirozda 13-15 mg/kg/gün dozunda serum bilirubin, alkalen fosfataz, kolesterol ve IgM düzeylerini anlamlı şekilde azaltır 8
- Uzun süreli UDCA tedavisi primer biliyer sirozun histolojik progresyonunu geciktirir, erken evrede başlandığında en etkilidir 8
- Orta-ağır primer biliyer sirozda karaciğer transplantasyonu veya ölüm riskini azaltır 8
- Gebelikte intrahepatik kolestazda 10-15 mg/kg/gün dozunda faydalı etkiler gösterir 8
Önemli Uyarılar
- Yüksek doz UDCA (>20 mg/kg/gün) primer sklerozan kolanjitte kötü sonuçlarla ilişkilidir ve kaçınılmalıdır 8, 9
- UDCA genel olarak iyi tolere edilir, hastaların %25'inde bulantı ve hafif baş dönmesi görülebilir 8
- Gebelik ve emzirme döneminde güvenli kabul edilir 8
- Tedavi yanıtını değerlendirmek için düzenli karaciğer biyokimyası monitörizasyonu esastır 8