What are the causes of indirect hyperbilirubinemia?

Causas de la Hiperbilirrubinemia Indirecta

La hiperbilirrubinemia indirecta resulta principalmente de tres mecanismos: producción excesiva de bilirrubina (causas prehepáticas), defectos en la conjugación hepática (causas intrahepáticas), o combinaciones de ambos. 1

Causas Prehepáticas (Producción Excesiva)

Anemias Hemolíticas

• Las anemias hemolíticas son la causa más común de hiperbilirrubinemia indirecta por sobreproducción, sobrepasando la capacidad de conjugación del hígado 1
• Incluyen:
  • Enfermedad de células falciformes 1
  • Talasemia 1
  • Esferocitosis hereditaria 1
  • Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), que puede causar hiperbilirrubinemia severa con riesgo de kernicterus, especialmente en neonatos 1, 2

Reabsorción de Hematomas

• Los hematomas grandes pueden causar elevación transitoria de bilirrubina no conjugada durante su reabsorción 1

Causas Intrahepáticas (Defectos de Conjugación)

Síndrome de Gilbert

• El síndrome de Gilbert es la causa más frecuente de hiperbilirrubinemia indirecta crónica benigna, afectando al 5-10% de la población 1, 3
• Características diagnósticas:
  • Actividad reducida (20-30% de lo normal) de la enzima glucuronosiltransferasa 1, 3
  • La bilirrubina conjugada debe ser <20-30% de la bilirrubina total 1, 3
  • Los niveles de bilirrubina total raramente exceden 4-5 mg/dL 1, 3
  • No hay hemólisis presente 1

Hiperbilirrubinemia Neonatal

• Aproximadamente 60% de neonatos a término y 80% de prematuros desarrollan ictericia en la primera semana de vida 4
• Causas específicas neonatales:
  • Inmadurez fisiológica del sistema de conjugación 4
  • Deficiencia de G6PD (causa común de hiperbilirrubinemia severa neonatal) 2
  • Infección del tracto urinario puede presentarse como hiperbilirrubinemia indirecta inexplicada en neonatos (11% de incidencia) 5

Enfoque Diagnóstico Algorítmico

Paso 1: Confirmar Predominio Indirecto

• Calcular bilirrubina no conjugada = Bilirrubina total - Bilirrubina directa 1, 3
• La bilirrubina indirecta debe representar >70-80% del total 1

Paso 2: Evaluar Hemólisis

• Buscar específicamente:
  • Anemia con reticulocitosis 1
  • Frotis de sangre periférica anormal 2
  • Prueba de Coombs directa 2
  • Niveles de G6PD en poblaciones de riesgo 2
  • Haptoglobina disminuida 1

Paso 3: Si No Hay Hemólisis

• Considerar síndrome de Gilbert como diagnóstico más probable si:
  • Bilirrubina conjugada <20-30% del total 1, 3
  • Enzimas hepáticas normales 1
  • Sin evidencia de enfermedad hepática estructural 1
  • Bilirrubina total <5 mg/dL 3

Paso 4: Poblaciones Especiales

• En neonatos con hiperbilirrubinemia indirecta inexplicada, obtener urocultivo debido a la asociación con infección urinaria 5
• En pacientes con terapia antiviral, considerar hemólisis inducida por fármacos o alteración de la conjugación 6

Trampas Clínicas Importantes

• No confundir "directa" con "conjugada": la bilirrubina directa incluye tanto bilirrubina conjugada como delta-bilirrubina (unida a albúmina con vida media de 21 días) 3
• La enfermedad de Wilson puede presentarse con bilirrubina >10 mg/dL (principalmente indirecta), hemólisis Coombs-negativa, y alteración del metabolismo del cobre - considerar en presentaciones atípicas 1
• Evitar pruebas diagnósticas innecesarias en síndrome de Gilbert confirmado, ya que es una condición benigna que no requiere tratamiento 1
• En hiperbilirrubinemia neonatal severa, la evaluación urgente es esencial si la bilirrubina conjugada es >25 μmol/L para descartar enfermedad hepática 1
• Los programas de detección neonatal temprana de G6PD deben implementarse en países donde la deficiencia es prevalente para prevenir kernicterus 2