Mecanismo de Acción de los Anticonvulsivantes
Clasificación por Mecanismos Principales
Los anticonvulsivantes actúan mediante tres mecanismos fundamentales a nivel celular que pueden clasificarse según su sitio de acción primario 1, 2, 3.
1. Modulación de Canales Iónicos Dependientes de Voltaje
Los anticonvulsivantes que bloquean canales de sodio dependientes de voltaje (fenitoína, carbamazepina, lamotrigina) estabilizan las membranas neuronales al reducir la hiperexcitabilidad y suprimir la descarga repetitiva de alta frecuencia de potenciales de acción 1, 4, 5.
- Topiramato bloquea canales de sodio dependientes de voltaje a concentraciones farmacológicamente relevantes, lo que estabiliza las membranas neuronales y suprime la hipersincronización neuronal 1
- Este mecanismo reduce la actividad eléctrica neuronal y disminuye la liberación de glutamato 6
- Zonisamida también actúa bloqueando canales de sodio y reduciendo corrientes transitorias de entrada dependientes de voltaje (corrientes de Ca2+ tipo T), estabilizando así las membranas neuronales 2
Los bloqueadores de canales de calcio, específicamente etosuximida, bloquean canales de calcio operados por voltaje, especialmente aquellos que median corrientes de calcio en neuronas talámicas 6.
2. Potenciación de la Neurotransmisión Inhibitoria GABAérgica
Los barbitúricos, benzodiazepinas y ácido valproico potencian la transmisión sináptica GABAérgica al actuar sobre el complejo receptor GABA-A 4, 5, 6.
- Fenobarbital y benzodiazepinas se unen directamente al complejo receptor GABA-ionóforo de cloruro en la membrana neuronal postsináptica, potenciando la inhibición GABAérgica 5
- Este mecanismo subyace a su eficacia contra crisis de ausencia generalizada y convulsiones inducidas por pentilenetetrazol 4
- Vigabatrina reduce la degradación de GABA al bloquear la GABA transaminasa 6
- Otros compuestos inhiben la recaptación de GABA en la terminal presináptica 6
Topiramato aumenta la actividad del neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico en algunos subtipos del receptor GABA-A 1.
3. Atenuación de la Neurotransmisión Excitatoria
Topiramato antagoniza el subtipo AMPA/kainato del receptor de glutamato, reduciendo así la transmisión excitatoria 1.
- El fenobarbital produce una reducción del efecto postsináptico del ácido glutámico, que es un neurotransmisor excitatorio 5
- Zonisamida suprime la actividad eléctrica impulsada sinapticamente sin afectar las respuestas postsinápticas de GABA o glutamato 2
4. Inhibición de la Anhidrasa Carbónica
Tanto topiramato como zonisamida inhiben la enzima anhidrasa carbónica, particularmente las isoenzimas II y IV 1, 2.
- La contribución de esta acción farmacológica a los efectos terapéuticos es desconocida 2
- Como inhibidores de la anhidrasa carbónica, estos fármacos pueden causar acidosis metabólica 2
5. Mecanismo Novel: Modulación de Proteína Vesicular Sináptica
Levetiracetam representa una clase completamente nueva de anticonvulsivantes al unirse a la proteína vesicular sináptica 2A (SV2A), con menos impacto sobre la función de alerta en comparación con las benzodiazepinas 7, 8.
- Este mecanismo único de unión a SV2A no produce alteraciones significativas del estado de alerta o funciones cognitivas a dosis terapéuticas 8
- Levetiracetam es preferido como opción de primera línea debido a su eficacia y perfil de tolerabilidad generalmente favorable 7
Mecanismos Adicionales y Efectos Neuromoduladores
Zonisamida facilita la neurotransmisión dopaminérgica y serotoninérgica según estudios de microdiálisis in vivo 2.
- Zonisamida se une al complejo receptor GABA/benzodiazepina-ionóforo de manera alostérica sin producir cambios en el flujo de cloruro 2
Anticonvulsivantes con Mecanismo Desconocido
Etosuximida no afecta la excitabilidad de membrana ni la transmisión sináptica a concentraciones anticonvulsivas efectivas, y su mecanismo contra crisis de ausencia permanece desconocido 4, 5.
- El ácido valproico produce tanto estabilización de membranas como amplificación de la transmisión GABAérgica, con sitios de acción tanto presinápticos como postsinápticos discutidos 5
Consideraciones Clínicas Importantes
Se debe evitar el uso de inductores enzimáticos anticonvulsivantes (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) en pacientes con tumores cerebrales debido a su perfil de efectos secundarios e interacciones farmacológicas, especialmente con esteroides y diversos agentes citotóxicos y dirigidos 7.
- Los efectos adversos comunes incluyen deterioro cognitivo, trastornos neuropsiquiátricos, fatiga, mielosupresión, disfunción hepática, reacciones dermatológicas e interacciones con tratamiento oncológico sistémico 7
- El ácido valproico no debe usarse en mujeres que puedan quedar embarazadas y requiere verificación regular de interacciones farmacológicas 7