Introdução à Atomoxetina
O que é a Atomoxetina?
A atomoxetina é um inibidor seletivo da recaptação de norepinefrina aprovado pela FDA como medicamento de primeira linha para o tratamento do TDAH em crianças, adolescentes e adultos, embora seja posicionada como terapia de segunda linha após os estimulantes devido ao seu menor tamanho de efeito. 1, 2, 3
- A atomoxetina é o primeiro medicamento não estimulante aprovado para o manejo do TDAH, oferecendo uma alternativa importante para pacientes que não respondem ou não toleram estimulantes 4
- Seu mecanismo de ação envolve o bloqueio seletivo do transportador pré-sináptico de norepinefrina no córtex pré-frontal 4, 5
Posicionamento no Algoritmo de Tratamento
Os estimulantes (metilfenidato e derivados de anfetamina) permanecem como terapia de primeira linha devido aos seus maiores tamanhos de efeito, com a atomoxetina considerada segunda linha pela Academia Americana de Pediatria. 1, 2
- Para crianças em idade escolar (6-11 anos), a evidência é particularmente forte para medicamentos estimulantes e suficiente, mas menos forte, para atomoxetina 1
- A atomoxetina pode ser considerada como primeira linha em situações específicas: 2
- Pacientes com transtornos comórbidos de uso de substâncias
- Pacientes com transtornos de tiques ou síndrome de Tourette
- Pacientes com distúrbios do sono causados por estimulantes
- Situações onde há potencial de abuso ou desvio de medicamentos
Dosagem e Administração
A dosagem inicial recomendada é de 0,5 mg/kg/dia para crianças e adolescentes até 70 kg (ou 40 mg/dia para aqueles acima de 70 kg e adultos), titulada para uma dose-alvo de 1,2 mg/kg/dia, com dose máxima de 1,4 mg/kg/dia ou 100 mg/dia, o que for menor. 2, 3, 6
Esquema de Titulação:
| Peso Corporal | Dose Inicial Diária | Dose-Alvo Total Diária | Dose Máxima Diária |
|---|---|---|---|
| Crianças/adolescentes até 70 kg | 0,5 mg/kg | 1,2 mg/kg | 1,4 mg/kg |
| Crianças/adolescentes acima de 70 kg e adultos | 40 mg | 80 mg | 100 mg |
- Os ajustes de dose devem ser feitos tipicamente a cada 7-14 dias 2
- A atomoxetina pode ser administrada como dose única diária pela manhã ou à noite, ou dividida em duas doses iguais para reduzir efeitos colaterais 2, 5
- A titulação lenta com doses divididas minimiza o impacto de eventos adversos nas primeiras semanas de tratamento 7
Características Farmacológicas Importantes
A atomoxetina fornece cobertura sintomática "24 horas por dia" sem os picos e vales associados aos medicamentos estimulantes, com efeitos terapêuticos que se estendem pelas horas de vigília até o final da noite. 2, 7, 5
- A atomoxetina é rapidamente absorvida do trato gastrointestinal, atingindo níveis de pico em 1-2 horas 4
- O metabolismo extenso ocorre através do CYP2D6; ajustes de dose podem ser necessários para metabolizadores pobres ou quando usado com inibidores do CYP2D6 2, 3, 5
- A atomoxetina pode ser descontinuada abruptamente sem efeitos de rebote ou síndrome de descontinuação 7
Início de Ação e Período de Avaliação
A atomoxetina tem um início de ação retardado de 6-12 semanas, exigindo paciência durante o tratamento inicial, ao contrário dos estimulantes que têm efeito imediato. 2, 7
- Um período de teste de pelo menos 6-8 semanas, possivelmente mais, é recomendado antes da avaliação da tolerabilidade e eficácia geral 7
- A resposta ao tratamento deve ser avaliada após 6-12 semanas 2
Eficácia Clínica
Aproximadamente 50% dos não respondedores ao metilfenidato responderão à terapia com atomoxetina, e aproximadamente 75% dos respondedores ao metilfenidato também responderão à atomoxetina. 7
- A atomoxetina demonstrou eficácia superior ao placebo na redução dos sintomas de TDAH e na melhoria do funcionamento social e familiar 6
- A dose de 1,2 mg/kg/dia parece ser tão eficaz quanto 1,8 mg/kg/dia e é provavelmente a dose-alvo inicial apropriada para a maioria dos pacientes 6
- A atomoxetina não difere significativamente do metilfenidato de liberação imediata em eficácia, mas é significativamente menos eficaz que o metilfenidato de liberação prolongada OROS e sais mistos de anfetamina de liberação prolongada 5
Perfil de Segurança e Efeitos Adversos
Advertência de Caixa Preta da FDA:
A FDA emitiu uma advertência de caixa preta para risco aumentado de ideação suicida em crianças e adolescentes; os pacientes devem ser monitorados de perto, especialmente durante os primeiros meses de tratamento ou com mudanças de dose. 1, 2, 3
- Nenhum suicídio ocorreu em ensaios clínicos 3
Efeitos Adversos Comuns:
- Gastrointestinais: Diminuição do apetite, náusea, vômito, dor abdominal (especialmente se a dosagem for aumentada muito rapidamente) 1, 2, 5
- Sistema Nervoso Central: Sonolência inicial, cefaleia, tontura, fadiga 1, 2, 5
- Outros: Boca seca 1
Efeitos Cardiovasculares:
A atomoxetina pode estar associada a aumentos na frequência cardíaca e pressão arterial; deve ser usada com cautela em pacientes com hipertensão, taquicardia ou doença cardiovascular ou cerebrovascular. 1, 3
- Obter história cardíaca pessoal e familiar antes de iniciar o tratamento 1
- Realizar ECG e possivelmente encaminhar a um cardiologista pediátrico se fatores de risco estiverem presentes 1
- Monitorar sinais vitais, particularmente pressão arterial e frequência cardíaca 2
Lesão Hepática Grave:
Raramente, a atomoxetina pode estar associada a lesão hepática grave; deve ser descontinuada e não reiniciada em pacientes com icterícia ou evidência laboratorial de lesão hepática. 1, 3
- Três pacientes tiveram eventos adversos relacionados ao fígado considerados provavelmente relacionados ao tratamento com atomoxetina em dados pós-comercialização 5
Efeitos no Crescimento:
- A atomoxetina foi associada a atrasos no crescimento em comparação com as trajetórias esperadas nos primeiros 1-2 anos de tratamento, com retorno às medidas esperadas após 2-3 anos de tratamento, em média 1
- A altura e o peso devem ser monitorados em pacientes pediátricos 3
Outros Efeitos Adversos Importantes:
- Sintomas psicóticos ou maníacos emergentes: Considerar descontinuar a atomoxetina se tais novos sintomas ocorrerem 1, 3
- Comportamento agressivo ou hostilidade: Monitorar o aparecimento ou agravamento 1, 3
- Efeitos no fluxo urinário: Hesitação e retenção urinária podem ocorrer 3
- Priapismo: Atenção médica imediata é necessária em caso de suspeita de priapismo 3
- Reações alérgicas: Incluindo reações anafiláticas, edema angioneurótico, urticária e erupção cutânea 3
Contraindicações
A atomoxetina é contraindicada em: 3
- Hipersensibilidade à atomoxetina ou outros constituintes do produto
- Uso dentro de 2 semanas após descontinuar IMAO ou outros medicamentos que afetam as concentrações de monoaminas cerebrais
- Glaucoma de ângulo fechado
- Feocromocitoma ou história de feocromocitoma
- Distúrbios cardiovasculares graves que podem se deteriorar com aumentos clinicamente importantes na FC e PA
Populações Especiais
Crianças Pré-Escolares (4-5 anos):
Nenhum medicamento não estimulante, incluindo atomoxetina, recebeu estudo rigoroso suficiente na população pré-escolar para ser recomendado para tratamento de TDAH em crianças de 4 a 5 anos de idade. 1
- A terapia comportamental administrada por pais e/ou professores deve ser prescrita como primeira linha de tratamento 1
- O metilfenidato pode ser prescrito se as intervenções comportamentais não fornecerem melhora significativa 1
Crianças com Transtorno do Espectro Autista (TEA):
A atomoxetina parece ser bem tolerada em crianças mais jovens (3-6 anos) com TDAH comórbido e TEA, com 62,4% dos pacientes mostrando melhora "muito acentuada" após pelo menos 6 meses de tratamento. 8
- A atomoxetina demonstrou eficácia em pacientes com TEA e TDAH comórbidos 2
- Eventos adversos levaram à descontinuação do tratamento em 17,3% dos pacientes, mas todos os eventos adversos foram resolvidos após a cessação do tratamento 8
- Os eventos adversos mais comuns foram gastrointestinais (24,1%), agressão ou hostilidade (12,8%) e hiperatividade aumentada (9,0%) 8
Mudança de Estimulantes para Atomoxetina
Os pacientes com TDAH podem ser mudados de neuroestimulantes, especificamente metilfenidato, para atomoxetina através de um esquema de aumentos de dose e redução gradual cruzada com metilfenidato. 7
- A atomoxetina pode ser coadministrada com metilfenidato durante o período de mudança sem preocupação indevida com eventos adversos, embora o monitoramento da pressão arterial e frequência cardíaca seja necessário 7
- A atomoxetina é particularmente útil para pacientes que experimentam distúrbios do sono com estimulantes, pois fornece cobertura contínua de 24 horas sem os "picos e vales" associados aos medicamentos estimulantes 2, 7
Terapia Adjuvante
Apenas guanfacina de liberação prolongada e clonidina de liberação prolongada têm evidências suficientes para apoiar seu uso como terapia adjuvante com medicamentos estimulantes para obter aprovação da FDA. 1
- Outros medicamentos, incluindo atomoxetina, têm sido usados em combinação de forma off-label, com algumas evidências limitadas disponíveis para apoiar a eficácia e segurança do uso de atomoxetina em combinação com medicamentos estimulantes 1
Monitoramento Durante o Tratamento
Os médicos devem titular as doses de medicação para TDAH para alcançar o máximo benefício com o mínimo de efeitos adversos. 1
- Monitorar sinais vitais, particularmente pressão arterial e frequência cardíaca 2
- Avaliar efeitos colaterais e ajustar a dosagem conforme necessário 2
- Monitorar para ideação suicida, agravamento clínico e mudanças incomuns no comportamento 3
- Monitorar altura e peso em pacientes pediátricos 3
- Avaliar o aparecimento ou agravamento de comportamento agressivo ou hostilidade 3
Considerações Práticas
- A atomoxetina tem risco insignificante de abuso ou uso indevido e não é uma substância controlada nos EUA 5
- As descontinuações devido a eventos adversos foram <5% para todos os grupos em ensaios clínicos 6
- A maioria dos eventos adversos foi leve a moderada e transitória por natureza 4, 5
- A atomoxetina pode melhorar a qualidade de vida relacionada à saúde, autoestima e funcionamento social e familiar 7, 5