Síndrome de Rett: Características Clínicas, Diagnóstico y Manejo
Definición y Epidemiología
El síndrome de Rett es un trastorno neurodegenerativo severo ligado al cromosoma X que afecta principalmente a mujeres, causado por mutaciones en el gen MECP2, con una incidencia de 1:10,000 nacimientos femeninos, siendo una de las causas genéticas más comunes de discapacidad intelectual severa en mujeres. 1, 2
- El desarrollo aparenta ser normal durante los primeros 6-18 meses de vida, seguido por una regresión devastadora de habilidades adquiridas 2, 3
- Es considerado la segunda causa más común de discapacidad intelectual severa en mujeres después del síndrome de Down 4
Características Clínicas Cardinales
Manifestaciones Motoras y del Desarrollo
- Pérdida de movimientos intencionales de las manos, reemplazados por movimientos estereotipados característicos como retorcimiento o lavado de manos 1, 2
- Microcefalia adquirida o desaceleración del crecimiento craneal después del período inicial de desarrollo normal 1
- Pérdida de habilidades motoras finas y gruesas, así como de la interacción social 2
- Desarrollo de ataxia, apraxia y alteraciones del movimiento tardías 5
Manifestaciones Neurológicas
- Las crisis epilépticas ocurren en 5-46% de los niños con síndrome de Rett 1
- Alteraciones respiratorias irregulares con hiperventilación durante la vigilia 5
- Trastornos del sueño que afectan significativamente la calidad de vida 1
- Cambios conductuales y pérdida del habla 5
Variantes Clínicas
El síndrome de Rett presenta heterogeneidad clínica considerable con múltiples variantes atípicas 2, 6:
- Variante congénita: inicio más temprano de las manifestaciones
- Variante con crisis epilépticas de inicio temprano: asociada con mutaciones en CDKL5 2
- Variante con habla preservada: fenotipo más leve con mejor pronóstico funcional
- Forma "fruste": presentación incompleta del síndrome
Base Genética
Gen MECP2
- Las mutaciones en el gen MECP2 (proteína 2 de unión a metil-CpG) localizado en Xq28 están presentes en la mayoría de los casos clásicos de síndrome de Rett 2, 5
- El gen codifica una proteína represora transcripcional crucial para la maduración cerebral 5
- Aproximadamente 4% de niñas con trastornos del espectro autista no sindromático tienen mutaciones patogénicas en MECP2 7
Mutaciones Específicas y Correlación Fenotípica
- Las mutaciones R306C y T158M en MECP2 se asocian con diagnóstico inicial de autismo y mejores resultados funcionales 7
- Las niñas con mutaciones MECP2 y diagnóstico de autismo presentan menos síntomas del síndrome de Rett clásico 7
Otros Genes Asociados
- Mutaciones en CDKL5 se identifican en la variante con crisis epilépticas de inicio temprano 2
- Mutaciones en FoxG1 se asocian con la variante congénita 2
- Múltiples genes adicionales involucrados en regulación epigenética, acción de neurotransmisores y transcripción/traducción de ARN han sido descritos 6
Evaluación Diagnóstica
Pruebas Genéticas
- La prueba genética debe realizarse en todos los casos sospechosos para confirmar el diagnóstico 1
- En niñas con trastornos del espectro autista no sindromático, considerar pruebas de MECP2, especialmente si presentan fenotipo compatible con variante de habla preservada 7
- No se recomienda la prueba rutinaria de MECP2 en varones con autismo, aunque debe considerarse en presencia de características específicas como babeo, infecciones respiratorias recurrentes o facies hipotónica 7
Evaluación Multidisciplinaria
- Se recomienda una evaluación multidisciplinaria coordinada para todos los pacientes, incluyendo neurólogos, genetistas, pediatras del desarrollo, fisioterapeutas, terapeutas ocupacionales y patólogos del habla-lenguaje 1
- Evaluación del desarrollo integral para valorar desarrollo cognitivo, motor y socioemocional 1
- Evaluación audiológica para descartar pérdida auditiva como causa de retraso del habla 1, 8
Estudios Complementarios
- Electroencefalografía: anormal en las etapas finales del síndrome 5
- Neuroimagen: puede mostrar atrofia cerebral, útil para diagnóstico diferencial con trastornos neurodegenerativos y metabólicos 5
Manejo Terapéutico
Enfoque General
El manejo del síndrome de Rett es principalmente sintomático e individualizado, enfocándose en optimizar las capacidades de cada paciente mediante un enfoque multidisciplinario dinámico. 2
Intervenciones Específicas
Terapia del Habla y Comunicación
- Terapia del habla y lenguaje con consideración de sistemas de comunicación alternativos para individuos severamente afectados 1
- Desarrollo de estrategias de comunicación efectivas para estos individuos con discapacidad severa 2
Manejo de Crisis Epilépticas
- Tratamiento anticonvulsivo según el tipo de crisis y condiciones contribuyentes 2
- Atención específica a eventos paroxísticos epilépticos y no epilépticos 2
Terapia Conductual y de Salud Mental
- Terapia conductual para ansiedad y otros problemas conductuales 1
- Servicios de salud mental si existen preocupaciones conductuales, sensoriales, sociales, emocionales o de comunicación 8
Manejo de Complicaciones Musculoesqueléticas
- Atención específica a escoliosis, osteoporosis y desarrollo de espasticidad, que pueden tener impacto mayor en la movilidad 2
- Fisioterapia y terapia ocupacional para abordar retrasos motores 8
Seguimiento y Reevaluación
- La reevaluación regular es esencial ya que las manifestaciones clínicas evolucionan con el tiempo 1
- Evaluación continua del progreso del desarrollo con ajustes al plan de intervención según sea necesario 8
Neuropatología y Fisiopatología
- La neuropatología muestra crecimiento cerebral disminuido y reducción del tamaño neuronal individual, con dendritas adelgazadas en algunas capas corticales 5
- Anormalidades en la sustancia negra con contenido reducido de neuromelanina, sugiriendo desarrollo sinaptogénico deficiente que probablemente inicia antes del nacimiento 5
- Cambios neurometabólicos incluyen niveles reducidos de dopamina, serotonina, noradrenalina, colina acetiltransferasa (ChAT), factores de crecimiento nervioso, endorfinas, glutamato y otros aminoácidos y sus receptores en el cerebro 5
Consideraciones Importantes
Diagnóstico Diferencial
- El diagnóstico diferencial incluye trastornos neurodegenerativos y metabólicos 5
- La heterogeneidad clínica y genética del espectro del síndrome de Rett requiere considerar tanto el diagnóstico fenotípico como genético 6