Fisiopatología de la Esclerosis Lateral Amiotrófica
La ELA se caracteriza por la degeneración progresiva de las neuronas motoras superiores e inferiores a lo largo de los tractos corticoespinales, resultando en una pérdida neuronal que conduce a atrofia muscular esquelética, debilidad progresiva y parálisis. 1, 2
Mecanismos Patológicos Fundamentales
La fisiopatología de la ELA involucra múltiples procesos degenerativos que actúan simultáneamente:
Degeneración de Neuronas Motoras
La característica definitoria es la degeneración dual: tanto las neuronas motoras superiores (en la corteza motora) como las neuronas motoras inferiores (en el tronco encefálico y médula espinal) se degeneran progresivamente a lo largo de los tractos corticoespinales. 3, 1, 4
La pérdida neuronal resulta en atrofia muscular esquelética, incluyendo los músculos respiratorios, lo que explica por qué la insuficiencia respiratoria es la causa más común de muerte. 2
Mecanismos Moleculares Subyacentes
La etiología es multifactorial e involucra varios procesos patológicos interconectados:
Estrés oxidativo aumentado: Acumulación de especies reactivas de oxígeno que dañan las neuronas motoras. 1, 2
Toxicidad por glutamato: Excitotoxicidad mediada por sobreestimulación de receptores de glutamato, causando muerte neuronal. 1, 5, 6
Disfunción mitocondrial: Alteración en la producción de energía celular y aumento de la apoptosis. 1, 2, 6
Inflamación: Activación de células microgliales en los sitios de neurodegeneración, contribuyendo al daño neuronal. 1, 2, 7
Apoptosis: Muerte celular programada anormal de las neuronas motoras. 1, 2, 6, 8
Defectos en el Procesamiento Celular
Alteraciones en el procesamiento de ARN y el aclaramiento de proteínas pueden ser fundamentales en la patogénesis, con acumulación de proteínas mal plegadas. 5, 6
La mislocalización citoplasmática de TDP-43 es el sello patológico distintivo de la ELA. 9
Progresión de la Enfermedad
Patrón de Diseminación
La enfermedad comienza focalmente en el sistema nervioso central y luego se propaga implacablemente a través de regiones adyacentes. 6, 9
Aproximadamente el 80% de los pacientes con inicio bulbar desarrollan disartria y disfagia, reflejando la afectación de las neuronas motoras que controlan los músculos de la deglución y el habla. 1, 2, 4
Manifestaciones Clínicas de la Fisiopatología
La degeneración dual de neuronas motoras produce signos clínicos característicos:
Signos de neurona motora superior: Hipertonía, hiperreflexia y espasticidad debido a la pérdida de inhibición descendente. 3, 1
Signos de neurona motora inferior: Fasciculaciones musculares, debilidad progresiva y atrofia muscular por denervación directa. 3, 1
Consideraciones Importantes sobre la Patogénesis
Factores Genéticos
Las expansiones de repetición en el gen C9orf72 son la causa genética conocida más común, observándose en aproximadamente 40% de pacientes con historia familiar y 10% sin ella. 5
La mayoría de los casos (85-90%) son esporádicos, con una incidencia anual de 1-2 por 100,000 personas. 2, 4
Heterogeneidad Patológica
Existe superposición clínica y patológica con otras enfermedades neurodegenerativas, particularmente con la demencia frontotemporal, compartiendo mecanismos patológicos comunes. 6, 9
Hasta el 40% de los pacientes con ELA presentan evidencia de deterioro cognitivo, lo que refleja una afectación neuronal más amplia que el sistema motor. 1