Dosis Máxima de PEG-Asparaginasa en Leucemia Linfoblástica Aguda en Adultos Mayores
La dosis máxima aprobada por la FDA es 2,500 UI/m² por dosis, aunque en adultos mayores se recomienda utilizar dosis reducidas de 2,000 UI/m² o menos debido al perfil de toxicidad significativamente elevado en este grupo etario. 1
Dosis Según la Evidencia de Guías Clínicas
Dosis Estándar FDA vs. Dosis Adaptadas para Adultos
- La dosis aprobada por la FDA es 2,500 UI/m² por vía intravenosa 1
- Sin embargo, el ensayo USC/MSKCC basado en el protocolo pediátrico CCG-1882 utilizó 2,000 UI/m² en adultos de 18-60 años, específicamente porque esta dosis fue menor que la aprobada por la FDA para reducir toxicidad en adultos 1
- Esta reducción de dosis se implementó para ajustar las diferencias en la actividad enzimática entre adultos y niños 1
Consideraciones Críticas para Adultos Mayores
La edad >40 años es un factor de riesgo independiente para mortalidad relacionada con el tratamiento, con un odds ratio de 18.5 (2.02-169.0, P=0.01) 2. Esto tiene implicaciones directas para la dosificación:
- En el estudio UKALL14, que utilizó 1,000 UI/m² en días 4 y 18, se reportó una mortalidad relacionada con el tratamiento del 18% (16/90 pacientes) durante la inducción, con edad mediana de 56 años en los fallecidos 2
- La edad >40 años fue predictor independiente de muerte durante la inducción 2
- Cuatro de las muertes tempranas en otro estudio ocurrieron en pacientes ≥50 años con obesidad masiva, con mediana de 5 días post-PEG-asparaginasa 3
Esquema de Dosificación Recomendado
Para Adultos Mayores (≥40-50 años)
Recomiendo iniciar con dosis conservadoras de 1,000-2,000 UI/m² máximo, con intervalos de ≥4 semanas entre dosis:
- Dosis inicial: 1,000-2,000 UI/m² IV 1, 3, 2
- Intervalo mínimo: ≥4 semanas entre dosis (desviación del protocolo pediátrico) 1
- Número máximo de dosis: Hasta 6 dosis totales programadas en el curso completo del tratamiento 1
- Premedicación obligatoria: Hidrocortisona para profilaxis de hipersensibilidad, seguida de 1-2 semanas de esteroides orales 1
Datos de Tolerabilidad en la Práctica Clínica
En el ensayo USC/MSKCC con 2,000 UI/m²:
- Los pacientes recibieron una media de 3.8 dosis por paciente 1
- Solo el 45% completó las 6 dosis programadas 1
- El 20% discontinuó el tratamiento por toxicidad 1
Toxicidades Principales que Limitan la Dosis
Hepatotoxicidad (Más Común)
- Incidencia: 36.5% de eventos grado 3/4 en adultos 2
- Hipofibrinogenemia grado 3/4 en 58% de pacientes 3
- Hiperbilirrubinemia grado 3/4 en 31% 3
- Elevación de GGTP grado 3/4 en 27% 3
- Advertencia crítica: 8 de 16 muertes relacionadas con tratamiento fueron por sepsis combinada con hepatotoxicidad 2
Eventos Tromboembólicos
- Incidencia: 17.5% en adultos 4
- Sitio principal: seno venoso cerebral (4/10 casos) 4
- Más frecuente en pacientes recibiendo tratamiento de segunda línea 4
Pancreatitis
Criterio de suspensión permanente según NCCN: Pancreatitis clínica con elevación de amilasa o lipasa >3 veces el límite superior normal durante >3 días y/o desarrollo de pseudoquiste pancreático 5, 6
- Incidencia: 1-2% de pancreatitis clínica grado ≥3 3, 7
- Para elevaciones asintomáticas (pancreatitis química), se puede continuar con monitoreo estrecho 5, 6
Contraindicaciones Relativas en Adultos Mayores
No administrar o reducir dosis significativamente en:
- Pacientes ≥50 años con obesidad masiva (riesgo de muerte temprana) 3
- Pacientes >40 años con enfermedad Ph+ (extremadamente tóxico, posible interacción con imatinib) 2
- Pacientes con hepatopatía preexistente (mayor riesgo de hepatotoxicidad fatal) 2
Monitoreo Obligatorio
- Niveles de amilasa y lipasa: Monitoreo estrecho durante y después de cada dosis 5, 6
- Función hepática: Fibrinógeno, bilirrubina, GGTP 3
- Signos de trombosis: Especialmente neurológicos 4
- Actividad enzimática: Para dosis de 2,000 UI/m², se logran niveles terapéuticos ≥100 U/L por 14 días 8
Advertencia Final sobre Dosis Máxima
En la práctica clínica real para adultos mayores, la "dosis máxima segura" es frecuentemente menor que la dosis máxima aprobada. La evidencia demuestra que incluso 1,000 UI/m² puede ser extremadamente tóxica en pacientes >40 años cuando se combina con regímenes intensivos multiagente 2. Por lo tanto, en adultos mayores (≥50-60 años), considero que 2,000 UI/m² debe ser el límite superior absoluto, con fuerte consideración de iniciar con 1,000 UI/m² y evaluar tolerabilidad antes de escalar dosis 3, 2.