Miglior Inibitore di FLT3 nella Leucemia Acuta Mieloide
Per la LAM FLT3-mutata di nuova diagnosi, il midostaurin in combinazione con chemioterapia intensiva è l'inibitore di FLT3 approvato e raccomandato; per la malattia recidivante/refrattaria, il gilteritinib in monoterapia rappresenta lo standard di cura con superiorità dimostrata rispetto alla chemioterapia di salvataggio.
Trattamento di Prima Linea (Nuova Diagnosi)
Il midostaurin è l'unico inibitore di FLT3 approvato da FDA ed EMA per la LAM FLT3-mutata di nuova diagnosi, somministrato alla dose di 50 mg per via orale due volte al giorno in combinazione con chemioterapia intensiva standard (citarabina e daunorubicina per l'induzione, seguita da consolidamento con citarabina) 1.
- L'approvazione si basa sullo studio RATIFY, che ha dimostrato un prolungamento significativo della sopravvivenza globale (non censurata per trapianto) nei pazienti con mutazioni FLT3-ITD o FLT3-TKD 2.
- Il beneficio è stato particolarmente notevole nei pazienti che hanno successivamente ricevuto trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche in prima remissione completa 2.
- Il midostaurin è approvato dall'EMA anche come terapia di mantenimento dopo consolidamento convenzionale 2.
Limitazioni Importanti
- Il midostaurin non è indicato come terapia di induzione in monoterapia per i pazienti con LAM 1.
- Deve essere sempre somministrato con il cibo 1.
Trattamento di Seconda Linea (Recidiva/Refrattarietà)
Il gilteritinib rappresenta lo standard di cura per la LAM FLT3-mutata recidivante/refrattaria, con evidenza di livello I che dimostra superiorità rispetto alla chemioterapia di salvataggio 2.
Dati di Efficacia del Gilteritinib
- Nello studio ADMIRAL, il gilteritinib ha dimostrato una sopravvivenza globale mediana significativamente superiore rispetto alla chemioterapia di salvataggio (9,3 mesi vs 5,6 mesi; hazard ratio 0,64; IC 95% 0,49-0,83; P<0,001) 3.
- Il tasso di remissione completa con recupero ematologico completo o parziale è stato del 34,0% con gilteritinib vs 15,3% con chemioterapia (differenza di rischio 18,6 punti percentuali) 3.
- Il tasso di remissione completa è stato del 21,1% vs 10,5% rispettivamente 3.
Applicabilità nella Pratica Reale
- Dati real-world confermano l'efficacia del gilteritinib, con tassi di risposta del 48-50% anche in pazienti pesantemente pretrattati 4, 5.
- Il gilteritinib mantiene efficacia anche in pazienti precedentemente esposti ad altri inibitori di FLT3, con un tasso di remissione completa composita del 58% in pazienti trattati precedentemente solo con 7+3 e midostaurin 4.
- La sopravvivenza mediana nei pazienti real-world è di 8-9,6 mesi, coerente con i dati dello studio ADMIRAL 5.
Fattori Predittivi di Risposta
- Il raggiungimento della remissione completa è il predittore più importante di sopravvivenza prolungata (16,3 mesi vs 2,6 mesi; p=0,046) 5.
- Le mutazioni attivanti la via MAPK (NRAS, KRAS, PTPN11) sono associate a tassi di risposta inferiori (35% vs 60,5%) e sopravvivenza globale mediana ridotta (4,9 mesi vs 7,8 mesi; HR 2,4; p<0,01) 4.
Altri Inibitori di FLT3
Sorafenib
- Il sorafenib ha dimostrato dati promettenti in vari contesti: terapia di prima linea, trattamento della recidiva (inclusa quella post-trapianto), e come terapia di mantenimento dopo trapianto allogenico 2.
- Dati recenti supportano l'incorporazione del sorafenib nella terapia di induzione e come mantenimento post-trapianto 2.
Quizartinib
- Ha dimostrato beneficio di sopravvivenza nella LAM FLT3-ITD-mutata recidivante/refrattaria (sopravvivenza globale mediana 6,2 vs 4,7 mesi) ma non è stato approvato in Europa 2.
- Dati promettenti sono stati riportati anche per crenolanib 2.
Considerazioni sulla Sicurezza
Midostaurin
- Gli eventi avversi più comuni (≥20%) includono neutropenia febbrile, nausea, mucosite, vomito, cefalea, petecchie, dolore muscoloscheletrico, epistassi, infezioni correlate a dispositivi, iperglicemia, prolungamento del QT all'ECG e infezioni delle vie respiratorie superiori 1.
- Tossicità polmonare: monitorare i sintomi di malattia polmonare interstiziale o polmonite; interrompere il midostaurin in caso di segni o sintomi di tossicità polmonare (sono stati segnalati casi fatali) 1.
Gilteritinib
- Gli eventi avversi di grado ≥3 e gli eventi avversi gravi si sono verificati meno frequentemente con gilteritinib rispetto alla chemioterapia (dopo aggiustamento per la durata della terapia) 3.
- Gli eventi avversi più comuni di grado ≥3 sono stati neutropenia febbrile (45,9%), anemia (40,7%) e trombocitopenia (22,8%) 3.
Algoritmo Decisionale
LAM FLT3-mutata di nuova diagnosi idonea a chemioterapia intensiva: Midostaurin 50 mg due volte al giorno + chemioterapia standard (7+3 seguito da consolidamento) 2, 1.
LAM FLT3-mutata recidivante/refrattaria: Gilteritinib in monoterapia come standard di cura 2, 3.
Pazienti non idonei a chemioterapia standard: Considerare gilteritinib in combinazione con venetoclax e azacitidina (in fase di studio) 6.
Recidiva post-trapianto: Gilteritinib o quizartinib in monoterapia hanno mostrato risultati incoraggianti 2; i pazienti che raggiungono la remissione completa possono procedere a un secondo trapianto allogenico o infusione di linfociti del donatore 2.
Avvertenze Critiche
- Ripetere l'analisi mutazionale di FLT3 alla recidiva, poiché lo stato mutazionale può cambiare 2.
- Evitare l'uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 con midostaurin, poiché riducono l'esposizione al farmaco e ai suoi metaboliti attivi 1.
- Considerare terapie alternative che non inibiscano fortemente il CYP3A4 o monitorare l'aumento del rischio di reazioni avverse quando si utilizzano forti inibitori del CYP3A4 con midostaurin 1.
- Tossicità embrio-fetale: il midostaurin può causare danni fetali; consigliare alle donne di non allattare durante il trattamento 1.