What is the efficacy of Midastaurin in treating AML?

Efficacia della Midostaurina nella Leucemia Mieloide Acuta

La midostaurina in combinazione con chemioterapia standard migliora significativamente la sopravvivenza globale nei pazienti con LMA FLT3-mutata, con una sopravvivenza mediana di 74.7 mesi rispetto a 25.6 mesi con placebo (HR 0.78; P=0.009). 1

Indicazione Primaria e Popolazione Target

La midostaurina è approvata per pazienti adulti con LMA FLT3-mutata di nuova diagnosi (sia ITD che TKD) candidati a chemioterapia intensiva. 1 L'efficacia è stata dimostrata nello studio RATIFY in pazienti di età 18-60 anni, ma studi successivi hanno confermato risultati comparabili anche in pazienti >60 anni. 2

Dati di Efficacia dello Studio RATIFY

Sopravvivenza Globale e Event-Free Survival

• Sopravvivenza globale mediana: 74.7 mesi (95% CI, 31.5-NR) nel gruppo midostaurina vs 25.6 mesi (95% CI, 18.6-42.9) nel gruppo placebo (P=0.009) 1
• Hazard ratio per morte: 0.78 (P=0.009) 1
• Event-free survival: HR 0.78 (P=0.002) 1
• Il beneficio di sopravvivenza si mantiene indipendentemente dal fatto che i pazienti ricevano trapianto allogenico 1

Tassi di Risposta

• Tasso di remissione completa: 68% vs 59% (P=0.04) quando si considerano tutte le RC riportate entro 30 giorni dalla fine della terapia protocollare 1
• In uno studio di fase 1b, il tasso di RC con midostaurina 50 mg due volte al giorno era 80% (FLT3-mutato: 92%, FLT3-wild-type: 74%) 3

Schema Terapeutico Raccomandato

Fase di Induzione

• Citarabina: 200 mg/m² al giorno per 7 giorni in infusione continua 1
• Daunorubicina: 60 mg/m² nei giorni 1-3 1
• Midostaurina: 50 mg due volte al giorno nei giorni 8-21 1
• Se malattia residua al giorno 21, somministrare un secondo ciclo 1

Fase di Consolidamento

• HiDAC: 3 g/m² ogni 12 ore nei giorni 1,3,5 per 4 cicli di 28 giorni 1
• Midostaurina: 50 mg due volte al giorno nei giorni 8-21 di ogni ciclo 1

Terapia di Mantenimento

• Midostaurina: 50 mg due volte al giorno per un anno dopo il consolidamento 1
• Nota: sebbene la midostaurina non sia stata approvata dalla FDA specificamente per il mantenimento, lo studio RATIFY includeva questa fase per un totale di 12 mesi di trattamento 1

Efficacia per Sottotipo di Mutazione FLT3

FLT3-ITD

La maggior parte dei casi di LMA FLT3-mutata presenta mutazioni ITD, che si verificano tipicamente in pazienti con citogenetica a rischio intermedio. 1 Il beneficio di sopravvivenza è particolarmente evidente in questa popolazione. 1

FLT3-TKD

Un'analisi post-hoc dello studio RATIFY su 163 pazienti con mutazioni FLT3-TKD ha dimostrato:

• Event-free survival a 5 anni: 45.2% vs 30.1% (P=0.044) 4
• Trend verso miglioramento della disease-free survival: 67.3% vs 53.4% (P=0.089) 4
• La sopravvivenza globale era simile tra i due gruppi 4
• Pazienti con NPM1mut/FLT3-TKDmut o CBF-riarrangiato/FLT3-TKDmut avevano sopravvivenza significativamente prolungata 4

Efficacia in Pazienti Anziani (>60 anni)

Uno studio di fase 3b ha valutato 301 pazienti (47.2% >60 anni):

• Tasso di RC + CRi globale: 80.7% (95% CI, 75.74-84.98) 2
• Per età: ≤60 anni (83.5%); >60-≤70 anni (82.5%); >70 anni (64.1%) 2
• La sicurezza ed efficacia rimangono consistenti indipendentemente dall'età, sesso o regime di induzione 2
• Gli eventi avversi di grado ≥3 erano più frequenti nei pazienti anziani 2

Considerazioni Pratiche e Avvertenze

Interazioni Farmacologiche

Evitare inibitori forti del CYP3A4 e induttori forti del CYP3A4, poiché alterano significativamente l'esposizione alla midostaurina. 5, 6 Se necessari antifungini azolici, monitorare attentamente il prolungamento del QT. 5

Monitoraggio Cardiaco

• ECG al basale, ai giorni 8 e 15 del ciclo 1, e regolarmente successivamente 5
• Il prolungamento del QTcF si verifica nel 3-4% dei pazienti 5

Complicanze Infettive

Quando usata in monoterapia, non è richiesta profilassi antimicrobica specifica, ma applicare la profilassi standard quando combinata con chemioterapia intensiva. 5

Somministrazione

La midostaurina deve essere somministrata con il cibo. 5 Monitorare i segni di tossicità polmonare, che può essere fatale. 5

Contesto Clinico Rispetto ad Altri Inibitori FLT3

Per la malattia di nuova diagnosi, la midostaurina in combinazione con chemioterapia intensiva rappresenta lo standard di cura. 5, 7 Per la malattia recidivante/refrattaria, gilteritinib è preferito come monoterapia con evidenza di livello I che dimostra superiorità rispetto alla chemioterapia di salvataggio. 5, 7