What are the important studies in the context of acute ischemic stroke management, particularly regarding antiplatelet agents such as aspirin and clopidogrel?

Estudios Importantes en el Manejo del Ictus Isquémico Agudo con Antiagregantes Plaquetarios

Estudios Fundamentales sobre Aspirina en Monoterapia

Los dos ensayos clínicos más importantes que establecieron el uso de aspirina en ictus agudo son el Chinese Acute Stroke Trial (CAST) y el International Stroke Trial (IST), ambos demostrando beneficio modesto pero estadísticamente significativo cuando se combinan sus datos. 1

CAST (Chinese Acute Stroke Trial)

• Ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que incluyó 21,106 pacientes en 413 hospitales 1
• Aspirina 160 mg/día iniciada dentro de las 48 horas del inicio de síntomas 1
• Redujo la mortalidad temprana (3.3% vs 3.9%; p=0.04) 1
• El beneficio principal fue la prevención de eventos recurrentes más que la limitación de las consecuencias neurológicas del ictus agudo 1

IST (International Stroke Trial)

• Ensayo factorial que incluyó aproximadamente 20,000 pacientes 1, 2
• Demostró reducción del 14% en mortalidad durante el período de tratamiento (343 [3.3%] vs 398 [3.9%]; p=0.04) 2
• Menos ictus isquémicos recurrentes en el grupo de aspirina (167 [1.6%] vs 215 [2.1%]; p=0.01) pero ligeramente más ictus hemorrágicos (115 [1.1%] vs 93 [0.9%]) 2

Estudios sobre Terapia Antiagregante Dual (Aspirina + Clopidogrel)

FASTER (Fast Assessment of Stroke and Transient Ischemic Attack to Prevent Early Recurrence)

• Ensayo piloto con diseño factorial que reclutó pacientes con ictus menor (NIHSS <4) o AIT 1
• Aleatorizó 394 pacientes a clopidogrel o placebo dentro de las 24 horas del evento 1
• Los pacientes que recibieron clopidogrel tuvieron riesgo de ictus a 90 días de 7.1% comparado con 10.8% en placebo (reducción de riesgo ajustado -3.8%; P=0.019) 1
• Dos pacientes con clopidogrel desarrollaron hemorragia intracraneal versus ninguno en placebo 1
• Limitación crítica: el estudio se detuvo prematuramente debido al aumento del uso de estatinas en general 1

EARLY Trial

• Estudio alemán multicéntrico, aleatorizado, abierto de 543 pacientes 1
• Comparó aspirina 100 mg en monoterapia versus aspirina 25 mg más dipiridamol de liberación prolongada 200 mg dentro de las 24 horas 1
• 56% de pacientes con el régimen combinado alcanzaron mRS 0-1 a los 90 días comparado con 52% con monoterapia de aspirina 1
• Eventos vasculares adversos ocurrieron en 10% del grupo de inicio temprano versus 15% del grupo de inicio tardío 1

LOAD Study (Examining the Safety of Loading of Aspirin and Clopidogrel in Acute Ischemic Stroke and TIA)

• Serie de 40 pacientes consecutivos con ictus isquémico 2
• Tratados con aspirina 325 mg y clopidogrel 375 mg dentro de 36 horas del inicio de síntomas 2
• 37.5% (n=15) de pacientes tuvieron mejoría de 2 o más puntos en NIHSS a las 24 horas después de la administración de antiagregantes 2
• Limitación importante: estudio pequeño sin grupo control 2

Metaanálisis Recientes sobre Duración Óptima de Terapia Dual

Metaanálisis 2019 sobre Duración Óptima

• Incluyó 10 ensayos controlados aleatorizados con 15,434 pacientes 3
• Hallazgo clave: La terapia dual a corto plazo (≤1 mes) redujo significativamente el riesgo de ictus isquémico recurrente (RR 0.53; IC 95% 0.37-0.78) 3
• La terapia a plazo intermedio (≤3 meses) también fue efectiva (RR 0.72; IC 95% 0.58-0.90) 3
• La terapia a largo plazo (>3 meses) NO mostró beneficio (RR 0.81; IC 95% 0.63-1.04) 3
• Advertencia crítica sobre sangrado: La terapia intermedia (RR 2.58; IC 95% 1.19-5.60) y a largo plazo (RR 1.87; IC 95% 1.36-2.56) aumentaron significativamente el riesgo de sangrado mayor, mientras que la terapia a corto plazo no lo hizo (RR 1.82; IC 95% 0.91-3.62) 3
• La mortalidad por todas las causas aumentó solo con terapia a largo plazo (RR 1.45; IC 95% 1.10-1.93) 3

Metaanálisis 2019 Actualizado

• Incluyó 16 ensayos con 29,032 pacientes 4
• La terapia dual se asoció con tasas significativamente menores de cualquier ictus (RR 0.80; IC 95% 0.72-0.89) e ictus isquémico (RR 0.75; IC 95% 0.66-0.85) 4
• Aumentos significativos en sangrado intracraneal (RR 1.55; IC 95% 1.20-2.01) y sangrado mayor (RR 1.90; IC 95% 1.33-2.72), especialmente con seguimiento a largo plazo 4
• Número necesario para dañar: 258 para sangrado intracraneal y 113 para sangrado mayor 4
• La terapia dual de corta duración (≤1 mes) iniciada durante la fase isquémica aguda temprana se asoció con menos sangrado y mayor reducción de ictus recurrentes 4

Estudios sobre Inhibidores de Glicoproteína IIb/IIIa

Estudios con Abciximab

• Ensayo de escalada de dosis doble ciego controlado con placebo aleatorizó 74 pacientes en proporción 3:1 dentro de las 24 horas del inicio del ictus 1
• No ocurrieron hemorragias intracerebrales sintomáticas en ningún grupo 1
• Un segundo ensayo fase II aleatorizado controlado con placebo incluyó 400 pacientes dentro de 6 horas del inicio 1
• Las tasas de hemorragia sintomática no fueron significativamente diferentes (3.6% vs 1%) 1
• Estudio fase III detenido: Un ensayo multinacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo fase III fue detenido debido a una tasa aumentada de sangrado 1

Estudios sobre Anticoagulación en Ictus Agudo

TOAST (Trial of the Heparinoid ORG 10172 in Acute Stroke)

• Ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo con 1,281 pacientes en 36 centros de EE.UU. 1
• El brazo de tratamiento activo recibió danaparoid IV ajustado por dosis 1
• No hubo diferencia significativa en resultados favorables generales a los 3 meses 1

Estudio de Nadroparina en Hong Kong

• Ensayo doble ciego que aleatorizó 308 pacientes en tres grupos: placebo, nadroparina cálcica 4100 UI anti-Xa una vez al día, o 4100 UI anti-Xa dos veces al día 1
• No hubo reducción en muerte o dependencia a los 3 meses entre los grupos que recibieron nadroparina comparado con placebo 1

Estudios de Prevención Secundaria a Largo Plazo

CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events)

• Ensayo de 19,185 pacientes, 304 centros, internacional, aleatorizado, doble ciego comparando clopidogrel (75 mg diarios) con aspirina (325 mg diarios) 5
• Los pacientes recibieron tratamiento aleatorizado durante un promedio de 1.6 años (máximo 3 años) 5
• Clopidogrel se asoció con menor incidencia de eventos (9.8% vs 10.6%), reducción de riesgo relativo de 8.7%, p=0.045 5
• Heterogeneidad importante: La eficacia fue heterogénea entre subgrupos (p=0.043), siendo más aparente en pacientes con enfermedad arterial periférica y menos aparente en pacientes con ictus 5
• En pacientes inscritos únicamente por infarto de miocardio reciente, clopidogrel no fue numéricamente superior a aspirina 5

CHARISMA

• Ensayo de 15,603 sujetos, aleatorizado, doble ciego comparando clopidogrel (75 mg diarios) con placebo para prevención de eventos isquémicos 5
• Todos los sujetos fueron tratados con aspirina 75-162 mg diarios 5
• Resultado negativo: El estudio no demostró reducción en el endpoint primario compuesto de muerte CV, IM o ictus (6.9% vs 7.4%; p=0.22) 5
• El sangrado de todas las severidades fue más común en los sujetos aleatorizados a clopidogrel 5

Advertencias Críticas sobre Limitaciones de la Evidencia

La evidencia disponible hasta 2007 no incluía datos sobre el uso de ticlopidina, clopidogrel o dipiridamol en el contexto de ictus isquémico agudo. 1 El clopidogrel en dosis diaria de 75 mg no causa inhibición plaquetaria máxima durante 5 días, lo que plantea el problema de un efecto terapéutico temprano 1. Una dosis de carga de clopidogrel 300 mg inhibe la agregación plaquetaria rápidamente, pero no había datos disponibles sobre la utilidad de esta estrategia en ictus isquémico agudo en ese momento 1.