Novidades no Estudo do ACSL4
O ACSL4 (Acyl-CoA Synthetase Long Chain Family Member 4) emergiu como um regulador essencial da ferroptose e um alvo terapêutico promissor, com os avanços mais recentes focando no desenvolvimento de inibidores potentes e na elucidação de seu papel dual no câncer.
Papel Central na Ferroptose
As diretrizes internacionais de consenso de 2024 estabelecem que o ACSL4 é essencial para a peroxidação de ácidos graxos poli-insaturados (PUFAs) contidos em fosfolipídios, o processo central que impulsiona a ferroptose 1. O ACSL4 trabalha em conjunto com ALOX e POR para promover a peroxidação de fosfolipídios contendo PUFA (PUFA-PL), enquanto o eixo SLC7A11-GSH-GPX4 inibe este processo 2, 1.
- Mecanismo molecular: O ACSL4 contribui para a formação de substratos lipídicos para peroxidação lipídica durante a ferroptose, sendo uma proteína-chave neste processo 1
- Regulação por autofagia: A degradação do ACSL4 mediada por autofagia mediada por chaperona (CMA) representa um novo mecanismo regulatório da ferroptose 1
- Marcador de susceptibilidade: Níveis elevados de proteína ACSL4, juntamente com aumento da expressão de genes PTGS2, podem servir como marcadores para ferroptose em culturas celulares e amostras de tecido 2
Desenvolvimento de Inibidores Potentes
O avanço mais significativo de 2025 é a descoberta do composto 21 (LIBX-A403), o inibidor de ACSL4 mais potente relatado até o momento, com IC50 de 0,049 μM 3.
- O composto 21 demonstra seletividade completa para ACSL4, sem atividade contra ACSL3 3
- Modelagem molecular e mutagênese confirmam sua ligação no bolsão de ácido graxo do ACSL4 3
- Forte atividade antiferroptótica em células, com engajamento do alvo confirmado 3
- Outro inibidor promissor, o composto 15b (LIBX-A402), apresenta IC50 de 0,33 μM 3
Inibidor PRGL493
Um inibidor anterior bem caracterizado, PRGL493, foi identificado através de triagem virtual baseada em docking usando modelo de homologia para ACSL4 4:
- Bloqueia a proliferação celular e crescimento tumoral em modelos celulares e animais de câncer de mama e próstata 4
- Sensibiliza células tumorais ao tratamento quimioterápico e hormonal 4
- Inibe a síntese de novo de esteroides em células testiculares e adrenais 4
Papel Dual e Controverso no Câncer
É crucial reconhecer que o ACSL4 apresenta funções aparentemente contraditórias dependendo do tipo de câncer 5.
Função Supressora Tumoral
- Câncer de pulmão, mama ER-positivo e cervical: A regulação positiva do ACSL4 pode melhorar a sensibilidade das células cancerosas à ferroptose, aumentando o acúmulo de produtos de peroxidação lipídica e espécies reativas de oxigênio (ROS) letais 5
- Câncer gástrico: O ACSL4 atua como supressor tumoral, com expressão frequentemente diminuída em tecidos cancerosos comparado aos tecidos de controle não-cancerosos adjacentes 6
- A expressão ectópica de ACSL4 inibe crescimento celular, formação de colônias e migração celular 6
Função Pró-Tumoral
- Câncer de mama ER-negativo, carcinoma hepatocelular, câncer colorretal e próstata: Alta expressão de ACSL4 está relacionada com proliferação, migração e invasão de células tumorais 5
- A transfecção de células MCF-7 com cDNA de ACSL4 transforma as células em fenótipo altamente agressivo 7
- O ACSL4 controla o metabolismo de ácido araquidônico tanto por lipoxigenase-5 (LOX-5) quanto por ciclooxigenase-2 (COX-2), sugerindo papel causal na tumorigênese 7
Implicações Terapêuticas
Estratégia Combinatória
A inibição combinatória da via ACSL4-LOX-COX-2 demonstrou efeito sinérgico marcante:
- Redução acentuada do crescimento tumoral em xenoenxertos MDA-MB-231 quando usado em combinação, em doses que eram ineficazes quando usadas isoladamente 7
- Estas enzimas interagem funcionalmente e formam um sistema integrado que opera de maneira concertada para regular o crescimento tumoral 7
Considerações Clínicas Importantes
Armadilha comum: Não assumir que o ACSL4 sempre promove ou sempre inibe o câncer. A decisão terapêutica deve ser baseada no tipo específico de tumor e status do receptor de estrogênio em câncer de mama 5.
- Em tumores onde ACSL4 é supressor (pulmão, mama ER+, cervical, gástrico): Estratégias para aumentar a expressão de ACSL4 ou sensibilizar células à ferroptose podem ser benéficas 5, 6
- Em tumores onde ACSL4 é pró-tumoral (mama ER-, hepatocelular, colorretal, próstata): Inibidores de ACSL4 como LIBX-A403 ou PRGL493 são a abordagem racional 4, 3
Aplicações Além do Câncer
Os novos inibidores potentes de ACSL4 têm relevância para doenças neurodegenerativas, onde a ferroptose desempenha papel patogênico 3. A disfunção lisossomal e fluxo autofágico prejudicado resultam no acúmulo de ferro dentro de lisossomos semelhantes a lipofuscina, tornando neurônios especialmente suscetíveis à ferroptose 1.