Modelos Farmacocinéticos del Propofol
El propofol se describe mejor mediante un modelo farmacocinético de tres compartimentos, con parámetros ajustados por peso, edad, sexo y estado del paciente, siendo los modelos de Marsh, Schnider y Eleveld los más utilizados en sistemas de infusión controlada por objetivo (TCI). 1, 2, 3
Características del Modelo Tricompartimental
El propofol sigue una farmacocinética tricompartimental que representa:
- Compartimento central (V1): Representa el plasma y tejidos de equilibrio rápido, con rápida equilibración con el cerebro (30-45 segundos), explicando el inicio rápido de acción 1, 2
- Compartimento periférico rápido (V2): Tejidos de equilibración rápida 2, 4
- Compartimento periférico lento (V3): Tejidos de equilibración lenta, responsable de la acumulación en infusiones prolongadas 2, 4
La distribución representa aproximadamente el 50% de la disminución inicial de los niveles plasmáticos tras un bolo, mientras que el aclaramiento metabólico representa la otra mitad 2.
Modelos Farmacocinéticos Principales
Modelo de Marsh (Adaptación de Gepts)
- Utiliza constantes de velocidad fijas con volúmenes y aclaramientos proporcionales al peso 5
- V1 es proporcional al peso, resultando en dosis iniciales mayores 5
- Apropiado para uso en modo de objetivo plasmático 5
Modelo de Schnider
- Desarrollado mediante estudios farmacocinético-farmacodinámicos combinados 5
- Valores fijos: V1, V3, k13, k31 5
- Ajustes por edad: V2, k12, k21 5
- Ajustes por características corporales: k10 se ajusta según peso total, masa corporal magra (LBM) y altura 5
- V1 pequeño y fijo (aproximadamente 4.27 L) resulta en dosis iniciales muy pequeñas en modo objetivo plasmático 5
- Debe usarse siempre en modo de objetivo en sitio efector, no en modo objetivo plasmático 5
- Precaución crítica: En obesidad mórbida, la ecuación de LBM puede generar valores paradójicos con aumentos excesivos en las tasas de infusión de mantenimiento 5
Modelo de Eleveld (Propósito General)
Un modelo más reciente desarrollado con 10,927 observaciones de 660 individuos (edad 0.25-88 años; peso 5.2-160 kg) 3:
Parámetros para un paciente masculino de 35 años, 70 kg 3:
- V1: 9.77 L
- V2: 29.0 L
- V3: 134 L
- Aclaramiento (CL): 1.53 L/min
- Q2: 1.42 L/min
- Q3: 0.608 L/min
Este modelo incorpora peso, edad, sexo y estado del paciente (voluntario sano vs. paciente) como covariables, con rendimiento predictivo superior o similar a modelos especializados incluso en las subpoblaciones donde esos modelos fueron derivados 3.
Modelo Farmacocinético-Farmacodinámico Integrado
Un modelo PK-PD desarrollado con 15,433 concentraciones de propofol y 28,639 observaciones de BIS de 1,033 individuos 6:
Parámetros para hombre de 35 años, 170 cm, 70 kg (sin fármacos anestésicos concomitantes) 6:
- V1: 6.28 L
- V2: 25.5 L
- V3: 273 L
- CL: 1.79 L/min
- Q2: 1.75 L/min
- Q3: 1.11 L/min
- ke0 (constante de equilibrio sitio efector): 0.146 min⁻¹
Este modelo utiliza edad, edad postmenstrual (PMA), peso, altura, sexo y presencia/ausencia de fármacos anestésicos concomitantes como covariables 6.
Modelo Farmacocinético Pediátrico
En niños de 3-11 años, el modelo tricompartimental proporcional al peso mostró 7:
- V1: 0.52 L/kg
- V2: 1.01 L/kg
- V3: 8.2 L/kg
- Aclaramiento metabólico (Cl1): 34 mL/kg/min
- Aclaramiento de distribución rápida (Cl2): 58 mL/kg/min
- Aclaramiento de distribución lenta (Cl3): 26 mL/kg/min
El peso fue la covariable más significativa, mientras que la edad como covariable adicional mejoró el modelo estadísticamente pero con mejora práctica mínima 7.
Modelo Poblacional Multicentro
Un análisis poblacional de 4,112 muestras de 270 individuos (edad 2-88 años, peso 12-100 kg) identificó 4:
Parámetros para adulto de 70 kg 4:
- Aclaramiento de eliminación: 1.44 L/min
- Aclaramiento intercompartimental rápido: 2.25 L/min
- Aclaramiento intercompartimental lento: 0.92 L/min
- Volumen compartimento central: 9.3 L
- Volumen compartimento periférico superficial: 44.2 L
- Volumen compartimento periférico profundo: 266 L
Ajustes por edad 4:
- En pacientes >60 años, el aclaramiento de eliminación disminuye linealmente
- El volumen del compartimento central disminuye con la edad
- En niños, todos los parámetros aumentan cuando se normalizan por peso corporal
Aplicación en Sistemas TCI
Los sistemas de infusión controlada por objetivo utilizan estos modelos para calcular tasas de infusión que alcancen concentraciones objetivo en plasma o sitio efector 1:
- Modo objetivo plasmático: El sistema mantiene una concentración plasmática objetivo constante 1
- Modo objetivo en sitio efector: El sistema manipula la concentración plasmática para alcanzar rápidamente la concentración objetivo en el sitio efector 1, 5
Consideraciones Farmacocinéticas Especiales
Infusiones Prolongadas
- Tras 1 hora de anestesia o 1 día de sedación en UCI, la discontinuación resulta en despertar rápido 2
- Infusiones de 10 días: Acumulación significativa en tejidos, reducción lenta de propofol circulante, tiempo de despertar aumentado, vida media terminal de 1-3 días 2
- La titulación diaria y reducción de la tasa de infusión (hasta 50% de la tasa inicial) es necesaria para mantener niveles plasmáticos constantes en infusiones prolongadas 2
Metabolismo y Eliminación
- Aclaramiento principalmente por conjugación hepática a metabolitos inactivos (50% conjugado glucurónido) excretados por riñón 1, 2
- Aclaramiento: 23-50 mL/kg/min (1.6-3.4 L/min en adultos de 70 kg) 2
- Volumen de distribución en estado estable: aproximadamente 60 L/kg en adultos sanos 2
- Cirrosis hepática o insuficiencia renal crónica no alteran significativamente la farmacocinética 1, 8, 2
Ajustes Geriátricos
- Dosis menores requeridas debido a disminución del volumen de distribución y aclaramiento intercompartimental con la edad 2
- Concentraciones plasmáticas pico más altas para una dosis bolo dada, predisponiendo a hipotensión, apnea y desaturación 2