Mecanismo de Acción de los LABA (Agonistas Beta-2 de Acción Prolongada)
Los LABA actúan como agonistas selectivos de los receptores beta-2 adrenérgicos, estimulando la adenilciclasa intracelular para producir monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), lo que resulta en relajación del músculo liso bronquial y broncodilatación sostenida por más de 12 horas. 1
Mecanismo Molecular Principal
Los LABA estimulan la adenilciclasa intracelular, la enzima que cataliza la conversión de trifosfato de adenosina (ATP) a AMPc 3',5'-cíclico 1
El aumento de los niveles de AMPc causa relajación del músculo liso bronquial y produce broncodilatación sostenida 1
El formoterol tiene más de 200 veces mayor actividad agonista en receptores beta-2 que en receptores beta-1, lo que explica su selectividad pulmonar y menor efecto cardíaco 1
Mecanismos Adicionales No Broncodilatadores
Los LABA ejercen efectos adicionales más allá de la broncodilatación que pueden ser clínicamente relevantes:
Inhiben la liberación de mediadores de mastocitos, incluyendo histamina y leucotrienos del pulmón humano 1, 2
Inhiben la liberación de mediadores inflamatorios y la extravasación de albúmina plasmática inducida por histamina 1
Reducen el reclutamiento y activación de neutrófilos en las vías respiratorias 2
Estimulan el transporte mucociliar y proporcionan citoprotección de la mucosa respiratoria 2
Inhiben la proliferación de células del músculo liso de las vías respiratorias 2
Duración de Acción y Características Farmacológicas
Los LABA tienen una duración de acción que excede las 12 horas, a diferencia de los beta-agonistas de acción corta que duran 3-6 horas 3
El salmeterol y formoterol tienen diferentes mecanismos de acción prolongada: el formoterol tiene inicio rápido de acción mientras que el salmeterol tiene inicio más lento 4, 5
Los ultra-LABA más nuevos como indacaterol tienen duración de 24 horas y permiten dosificación una vez al día 4
Tolerancia y Regulación de Receptores
Desregulación de Receptores Beta-2
El uso sostenido de todos los beta-agonistas induce tolerancia al disminuir la afinidad de unión y mediante la regulación a la baja del receptor beta-2 adrenérgico 6
La desregulación ocurre más fácilmente en mastocitos que en células del músculo liso bronquial, por lo que los efectos clínicos de la regulación a la baja son evidentes más rápidamente en la broncoprotección que en la broncodilatación 6
La restauración de la sensibilidad requiere resíntesis del receptor al estado activo, lo cual se observa clínicamente dentro de las 72 horas del cese de exposición a un beta-agonista 6
Implicaciones Clínicas de la Tolerancia
La tolerancia resulta en reducción de la duración de la broncoprotección a estímulos como el ejercicio, que depende de la liberación de mediadores de mastocitos para la broncoconstricción 6
Los corticosteroides inhalados aumentan la expresión de receptores beta-2 al incrementar la transcripción génica, lo que protege contra la pérdida de receptores en respuesta a la exposición prolongada a beta-agonistas 7
No hay evidencia convincente de que la combinación con corticosteroides inhalados disminuya la tolerancia al efecto broncoprotector de los LABA en asma o broncoespasmo inducido por ejercicio 6
Advertencias Críticas de Seguridad
Los LABA nunca deben usarse como monoterapia para el asma debido al riesgo aumentado de muerte relacionada con asma 8
Cuando se combinan con corticosteroides inhalados en adultos, no existe riesgo aumentado de exacerbaciones graves 8
Los LABA usados intermitentemente, hasta 3 veces por semana, no parecen asociarse con tolerancia y pueden prescribirse para broncoespasmo inducido por ejercicio 6