Leucemia Promielocítica Aguda (LPA): Tratamiento Inicial
El tratamiento inicial de la leucemia promielocítica aguda debe iniciarse inmediatamente con ATRA (ácido todo-trans retinoico) 45 mg/m² dividido en dos dosis diarias ante la sola sospecha clínica, sin esperar confirmación genética, para prevenir la complicación letal de hemorragia. 1
Inicio Inmediato del Tratamiento
- Iniciar ATRA inmediatamente ante características clínicas y patológicas sugestivas de LPA, incluso antes de la confirmación citogenética o molecular del diagnóstico 1
- La iniciación temprana de ATRA puede prevenir la complicación letal de sangrado, ya que los eventos hemorrágicos causados por coagulopatía severa permanecen como causa primaria de muerte temprana en estos pacientes 1
- Si las pruebas citogenéticas y moleculares no confirman LPA, descontinuar ATRA y continuar tratamiento como leucemia mieloide aguda convencional 1
Estratificación de Riesgo y Selección de Régimen
Pacientes de Riesgo Bajo/Intermedio (Leucocitos ≤10,000/mcL)
Para pacientes con recuento de leucocitos ≤10,000/mcL, la combinación de ATRA más trióxido de arsénico sin quimioterapia citotóxica es superior al tratamiento con ATRA más quimioterapia. 2
- ATRA 45 mg/m² en dos dosis divididas diariamente 1
- Trióxido de arsénico 0.15 mg/kg IV diariamente hasta remisión de médula ósea 1
- Esta combinación logró sobrevida libre de eventos a 2 años del 97% versus 86% con ATRA-quimioterapia (P=0.02 para superioridad) 2
- La sobrevida global también fue superior con ATRA-trióxido de arsénico (P=0.02) 2
Regímenes alternativos aceptables incluyen: 1
- ATRA + daunorrubicina 60 mg/m² x 3 días + citarabina 200 mg/m² x 7 días
- ATRA + idarrubicina 12 mg/m² en días 2,4,6,8
- ATRA + citarabina (régimen AIDA)
Pacientes de Alto Riesgo (Leucocitos >10,000/mcL)
Para pacientes con recuento de leucocitos >10,000/mcL, agregar antraciclina al régimen de ATRA más trióxido de arsénico. 1
- ATRA 45 mg/m² en dos dosis divididas diariamente 1
- Más antraciclina (daunorrubicina o idarrubicina) 1
- Considerar dexametasona profiláctica para prevenir síndrome de diferenciación en pacientes con leucocitos elevados 1
- Un enfoque único consiste en iniciar ATRA a dosis de 25 mg/m² el día 1 y escalar a 45 mg/m² después de citorreducción con daunorrubicina e hidroxiurea para evitar síndrome de diferenciación en contexto de hiperleucocitosis 3
Pacientes que No Toleran Antraciclinas
- Trióxido de arsénico 0.15 mg/kg IV diariamente hasta remisión de médula ósea 1
- Esta opción es apropiada para pacientes con contraindicaciones cardíacas para antraciclinas 1
Consideraciones Críticas Durante la Inducción
Monitoreo Obligatorio
- Monitorear síndrome de diferenciación y coagulopatía continuamente durante la inducción 1
- Realizar estudios de coagulación, conteos sanguíneos y química al menos 2-3 veces por semana durante la inducción 4
- Mantener plaquetas ≥30-50 G/L mediante transfusiones 1
- Mantener fibrinógeno en rango normal (100-150 mg/dL) hasta que los signos de coagulopatía desaparezcan 1
Manejo del Síndrome de Diferenciación
Si se sospecha síndrome de diferenciación (definido por ≥2 de: fiebre inexplicada, disnea, derrames pleural/pericárdico, infiltrados pulmonares, insuficiencia renal, hipotensión, ganancia de peso >5 kg): 4
- Iniciar inmediatamente dexametasona 10 mg IV cada 12 horas hasta resolución de signos y síntomas por mínimo 3 días 4
- Suspender temporalmente trióxido de arsénico 4
- Reanudar tratamiento cuando mejore la condición clínica, reduciendo la dosis 50% 4
- Aumentar la dosis a la recomendada después de 7 días si no hay recurrencia 4
Monitoreo Cardíaco
Antes de iniciar trióxido de arsénico: 4
- Evaluar intervalo QTc (no administrar si QTcF prolongado o arritmia ventricular) 4
- Corregir anormalidades electrolíticas preexistentes 4
- Considerar descontinuar medicamentos que prolongan QTc 4
Si QTc >450 msec (hombres) o >460 msec (mujeres): 4
- Suspender trióxido de arsénico y cualquier medicamento que prolongue QTc 4
- Reponer electrolitos 4
- Después de normalización del QTc, reanudar a dosis reducida 50% (0.075 mg/kg diariamente) por 7 días 4
- Escalar gradualmente si se tolera sin prolongación del QTc 4
Manejo de Leucocitosis
- Si leucocitos >10 G/L durante inducción, administrar hidroxiurea 4
- Considerar dexametasona profiláctica en pacientes de alto riesgo 1
Principios Fundamentales
Consistencia del Régimen
Es crítico usar un régimen consistentemente a través de todos sus componentes y NO mezclar inducción de un protocolo con consolidación de otro. 1
- Múltiples grupos han publicado ensayos grandes con excelentes resultados, pero para lograr los resultados esperados se necesita usar el régimen completo 1
Evaluación de Respuesta
- NO realizar evaluación morfológica o molecular prematura (día 10-14 de médula ósea) ya que puede ser engañosa 1
- La médula en nadir no se recomienda 1
- Los pacientes frecuentemente permanecen molecularmente positivos al final de la inducción, incluso cuando la médula muestra remisión morfológica 1
- La primera evaluación de remisión molecular debe realizarse después de la consolidación 1
- Evaluar morfología de médula ósea en recuperación del conteo desde el inicio de la inducción 1
Causas de Mortalidad Temprana
- La mortalidad temprana está relacionada con sangrado, síndrome de diferenciación o infección, NO con enfermedad persistente 1
- La resistencia primaria de LPA es virtualmente inexistente y debe inferir revisión del diagnóstico inicial 1
- La falla de inducción está relacionada con sangrado, diferenciación o infección, no con progresión de enfermedad 1
Advertencias Especiales
Toxicidad Hepática
Si se desarrolla hepatotoxicidad (bilirrubina total >3 veces LSN, AST >5 veces LSN, o fosfatasa alcalina >5 veces LSN): 4
- Suspender trióxido de arsénico 4
- Reanudar a dosis reducida 50% cuando bilirrubina total <1.5 veces LSN y fosfatasa alcalina/AST <3 veces LSN 4
- Aumentar a dosis recomendada después de 7 días si no hay empeoramiento 4
- Descontinuar permanentemente si la hepatotoxicidad recurre 4