What are the second-line treatment options for severe myasthenic crisis when first-line treatments like plasma exchange or intravenous immunoglobulin (IVIG) are not effective?

Tratamiento de Segunda Línea en Crisis Miasténica Grave

Recomendación Principal

Cuando los tratamientos de primera línea (plasmaféresis o inmunoglobulina intravenosa) no son efectivos en crisis miasténica grave, se debe considerar rituximab para casos mediados por anticuerpos o ciclofosfamida para casos mediados por células, junto con corticosteroides en dosis altas si aún no se han utilizado. 1, 2

Contexto de la Crisis Miasténica

La crisis miasténica se define como insuficiencia respiratoria que requiere ventilación mecánica invasiva o no invasiva, ocurriendo en aproximadamente 15-20% de los pacientes con miastenia gravis, generalmente dentro de los primeros 2-3 años del curso de la enfermedad 3, 4, 5. La mortalidad hospitalaria actual es menor al 5% en cohortes estadounidenses con tratamiento oportuno 3.

Algoritmo de Tratamiento de Segunda Línea

Evaluación Inicial de Refractariedad

Definir falla al tratamiento de primera línea:

• Ausencia de mejoría clínica, radiológica o electrofisiológica 2-4 semanas después de completar la terapia aguda combinada (plasmaféresis o IgIV más corticosteroides) 1
• Duración prolongada de ventilación mecánica (>17 días en promedio) a pesar del tratamiento estándar 6
• Persistencia de debilidad generalizada severa (Grado 3-4) 2

Opciones de Segunda Línea Específicas

Para casos con autoinmunidad mediada por anticuerpos conocida o altamente sospechada:

• Rituximab es la opción preferida, particularmente efectivo en encefalitis por anticuerpos anti-NMDAR y otras condiciones autoinmunes neurológicas 1
• Dosis típica: 375 mg/m² semanalmente por 4 semanas, o 1000 mg en dos dosis separadas por 2 semanas 1
• Especialmente útil en pacientes con anticuerpos anti-receptor de acetilcolina (AChR) refractarios 2

Para casos con autoinmunidad mediada por células conocida o altamente sospechada:

• Ciclofosfamida debe considerarse, particularmente en síndromes paraneoplásicos clásicos 1
• Útil cuando rituximab no ha sido efectivo 1

Agentes Adicionales de Segunda Línea

Micofenolato:

• Tiene múltiples acciones inmunosupresoras que resultan en disminución de la proliferación de células B y T, apoptosis de células T y supresión de células dendríticas e IL-1 1
• Eficacia demostrada en hepatitis autoinmune, miositis, enfermedad pulmonar intersticial y nefritis lúpica 1
• Análisis retrospectivos y reportes de casos describen su uso en el manejo de eventos adversos relacionados con inmunoterapia refractarios a esteroides, incluyendo aquellos que involucran hígado, riñón, páncreas y ojos 1

Tacrolimus:

• Agente inmunosupresor utilizado con menor frecuencia como parte de líneas avanzadas de terapia 1
• Puede considerarse cuando otras opciones han fallado 1

Tocilizumab (antagonista de IL-6):

• Enfoque novedoso con evidencia mínima para respaldar su uso 1
• Considerar solo cuando las terapias convencionales de segunda línea no han mostrado evidencia clara de mejoría objetiva o subjetiva 1

Bortezomib:

• Otro enfoque novedoso con evidencia mínima 1
• Actualmente en ensayos clínicos para casos refractarios 1

Consideraciones Críticas Durante el Tratamiento de Segunda Línea

Monitoreo Intensivo Requerido

Evaluación respiratoria continua:

• Capacidad vital forzada (CVF) <20 ml/kg o fuerza inspiratoria negativa (NIF) <30 cmH₂O indica riesgo inminente de falla respiratoria 7
• La "regla 20/30/40" identifica pacientes en riesgo inminente: capacidad vital <20 ml/kg, presión inspiratoria máxima <30 cmH₂O, o presión espiratoria máxima <40 cmH₂O 7
• Evaluaciones frecuentes de función pulmonar con NIF y capacidad vital 2
• La prueba de conteo de respiración única complementa las mediciones formales de CVF 7

Evaluación neurológica:

• Evaluación neurológica diaria durante toda la crisis 7
• Monitoreo de marcadores inflamatorios, BNP/NT-proBNP y troponina T 1

Medicamentos que Deben Evitarse Estrictamente

Contraindicaciones absolutas durante la crisis:

• β-bloqueadores 7, 8
• Magnesio intravenoso 7, 8
• Antibióticos fluoroquinolonas 7, 8
• Antibióticos aminoglucósidos 7, 8
• Antibióticos macrólidos 7, 8

Estos medicamentos pueden exacerbar dramáticamente la debilidad miasténica y precipitar o empeorar la crisis 2, 7, 8.

Manejo de Piridostigmina

• Descontinuar o suspender piridostigmina en pacientes intubados con crisis miasténica 7
• La piridostigmina puede aumentar las secreciones y complicar el manejo respiratorio durante la ventilación mecánica 7

Factores de Riesgo para Resultado Desfavorable

Factores independientes asociados con uso prolongado de ventilación mecánica:

• Presencia de timoma (OR: 0.200, IC 95%: 0.058-0.687, p=0.011) 6
• PCO₂ elevado en gasometría antes de ventilación mecánica (OR: 1.238, IC 95%: 1.015-1.510, p=0.035) 6
• Neumonía (OR: 0.204, IC 95%: 0.049-0.841, p=0.028) 6

Pacientes con timoma:

• Los pacientes con miastenia gravis asociada a timoma (TMG) exhiben uso notablemente más prolongado de ventilación mecánica (22.08 ± 17.54 versus 8.88 ± 6.79 días, p=0.001) 6
• Estancia hospitalaria prolongada (40.40 ± 26.13 versus 23.67 ± 13.83 días, p=0.009) comparado con no-TMG 6
• Incluso con resección completa del timoma (R0), TMG exhibe resultado desfavorable versus no-TMG 6

Medidas de Soporte Durante Inmunosupresión

Profilaxis antimicrobiana:

• Considerar profilaxis contra neumonía por Pneumocystis jiroveci en pacientes que reciben equivalente de prednisona ≥20 mg/día por 4 o más semanas 1
• Profilaxis antifúngica general (ej., fluconazol) para pacientes que reciben equivalente de prednisona ≥20 mg/día por 6 o más semanas 1
• Considerar profilaxis contra reactivación de herpes zóster 1

Antes de terapia anti-TNF-α (si se usa infliximab):

• Pruebas para hepatitis B y C antes de inhibición de TNF 1
• Pruebas para tuberculosis latente/activa; se prefieren ensayos de liberación de interferón-gamma 1
• Sin embargo, las pruebas de tuberculosis no deben retrasar el inicio de la terapia inmunosupresora crítica 1

Protección gastrointestinal y ósea:

• Bloqueadores H2 o inhibidores de bomba de protones durante terapia con esteroides para pacientes en alto riesgo de gastritis 1
• Suplementación con vitamina D y calcio para reducir riesgo de osteoporosis 1
• Monitoreo de glucosa en sangre para hiperglucemia 1

Trampas Comunes a Evitar

No repetir IgIV como segunda línea:

• En pacientes con crisis miasténica refractaria a pesar de una dosis única de IgIV, no se recomienda una segunda dosis de IgIV, dado el riesgo de sobrecarga de volumen y anemia hemolítica asociada con dosis grandes de IgIV 1

Preferir plasmaféresis sobre IgIV en crisis con falla respiratoria:

• La plasmaféresis puede ser más efectiva que la inmunoglobulina intravenosa en el tratamiento de crisis miasténica que involucra falla respiratoria 4
• Se requiere un ensayo aleatorizado para confirmar la eficacia superior de la plasmaféresis comparada con inmunoglobulina intravenosa 4

Reconocer diferencias por subtipo de anticuerpos:

• La crisis miasténica asociada a MuSK exhibe soporte de ventilación mecánica más corto (5.20 ± 5.07 versus 17.40 ± 13.24 días, p=0.023), estancia en UCI (6.00 ± 4.64 versus 19.16 ± 17.54 días, p=0.046) y estancia hospitalaria (16.00 ± 4.12 versus 34.43 ± 20.48 días, p=0.011) en contraste con pacientes con anticuerpos anti-AChR 6

Terapia Puente Post-Crisis

Una vez que se logra estabilización con tratamiento de segunda línea:

• Iniciar terapia puente con reducción gradual de prednisona oral o inmunoglobulina intravenosa mensual o metilprednisolona intravenosa 1
• Los pacientes pueden requerir una reducción de 2-3 semanas, o incluso más prolongada, de medicamentos inmunomoduladores 1