Etanol Kaynaklı Akut Pankreatitte Otolize Yol Açan Mekanizma
Etanol kaynaklı akut pankreatitte otoliz, pankreatik lipaz tarafından trigliseritlerin hidrolizi sonucu oluşan serbest yağ asitlerinin (SYA) asidotik ortamda pankreatik pro-enzimleri aktive etmesiyle gerçekleşir. 1
Temel Patofizyolojik Mekanizma
Etanolün pankreası otolize götüren mekanizması çok aşamalı bir süreçtir:
Primer Tetikleyici: Trigliserit Hidrolizi ve Serbest Yağ Asidi Oluşumu
- Pankreas ve çevresindeki trigliseritler, asiner hücrelerden salgılanan pankreatik lipaz tarafından hidrolize edilir ve yüksek konsantrasyonlarda serbest yağ asitleri birikir 1
- Bağlanmamış serbest yağ asitleri toksiktir ve asiner hücrelere ve mikrovasküler yapılara doğrudan hasar verir 1
- Pankreatik kapillerlerdeki lipid konsantrasyonunun artması damar tıkanmasına yol açar ve iskemi ile asidoz gelişir 1
Kritik Adım: Asidotik Ortamda Pro-Enzim Aktivasyonu
- Asidotik ortamda, serbest yağ asitleri pankreatik pro-enzimlerin aktivasyonuna neden olur - bu otolizin temel mekanizmasıdır 1
- Aynı asidotik ortamda serbest yağ asitleri ayrıca proinflamatuvar sitokinleri ve serbest radikalleri aktive ederek akut pankreatiti başlatır 1
Etanolün Pankreası Hazırlayıcı Etkileri
Etanol pankreası otolize duyarlı hale getiren birkaç değişiklik yaratır:
Sindirim Enzimlerinde Artış
- Etanol, bu enzimlerin mRNA düzeylerini artırarak pankreasta sindirim enzimlerinin glandüler içeriğini yükseltir 2
- Bu durum, aktivasyon gerçekleştiğinde daha fazla otolitik potansiyel yaratır 2
Lizozomal Enzim Değişiklikleri
- Etanol, tripsinojenin aktivasyonunu sağlayabilen lizozomal enzim katepsin B'nin glandüler içeriğini artırır 2
- Kolesterol esterleri ve yağ asidi etil esterleri aracılığıyla lizozomların kırılganlığı artar 2
- Zimogen granüllerinin kırılganlığı da artar, bu da sindirim enzimlerinin erken salınımını kolaylaştırır 2
Sensibilizasyon Konsepti
- Etanol tek başına minimal pankreatik hasar yapar; bunun yerine pankreası diğer uyaranların zararlı etkilerine duyarlı hale getirir 3, 4
- Deneysel modeller, etanolün kolesitokininin (CCK) neden olduğu inflamatuvar, hücre ölümü ve fibrozis yanıtlarına pankreası duyarlı hale getirdiğini göstermiştir 3
- TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1) reseptörlerinin aktivasyonu yoluyla nörojenik inflamasyon da etanolün pankreatit mekanizmasına katkıda bulunur 5
Klinik Önemi
- Bu mekanizma, hipertrigliserideminin (>12 mmol/L) etanol kaynaklı pankreatitte neden özellikle tehlikeli olduğunu açıklar - daha fazla substrat serbest yağ asidi oluşumu için mevcuttur 1
- Serbest yağ asitleri ayrıca SYA-albümin kompleksleri oluşturarak intravasküler kalsiyum sekestrasyon yapar, bu da hipokalsemiye yol açar (kalsiyum <2 mmol/L kötü prognoz göstergesidir) 1, 6
- Etanol metabolizması hem oksidatif hem de oksidatif olmayan metabolitler (palmitoleik asit gibi) üretir ve bunlar pankreatik hasar mekanizmalarına doğrudan katkıda bulunur 5, 7