Criteri Diagnostici Aggiornati per la Neurofibromatosi di Tipo 1
I criteri diagnostici per la NF1 sono stati rivisti nel 2021 da Legius e colleghi, rappresentando il primo aggiornamento significativo dal 1987, con l'integrazione di test genetici molecolari e caratteristiche cliniche aggiuntive per differenziare la NF1 dalla sindrome di Legius e altre RASopatie. 1, 2
Criteri Clinici Rivisti (2021)
La diagnosi di NF1 richiede almeno DUE dei seguenti criteri 1:
Manifestazioni Cutanee
- Sei o più macchie café-au-lait con diametro >5 mm in età prepuberale o >15 mm in età postpuberale 2
- Lentigginosi ascellare o inguinale (freckling) 2
- Due o più neurofibromi di qualsiasi tipo o un neurofibroma plessiforme 2
Manifestazioni Oftalmologiche
- Due o più noduli di Lisch (amartomi dell'iride) identificati mediante esame con lampada a fessura 2
- Anomalie ossee distintive: displasia dello sfenoide, assottigliamento della corticale delle ossa lunghe con o senza pseudoartrosi 2
Manifestazioni del Sistema Nervoso Centrale
- Glioma del nervo ottico (OPG) 2
- Lesioni focali di intensità di segnale (FASI) identificate mediante risonanza magnetica in regioni specifiche (gangli della base, talamo, tronco encefalico, cervelletto) 2
Criteri Genetici e Familiari
- Parente di primo grado (genitore, fratello, figlio) con diagnosi di NF1 secondo questi criteri 2
- Variante patogenetica eterozigote del gene NF1 identificata mediante test genetico molecolare 1, 2
Considerazioni Diagnostiche Critiche
Mosaicismo Somatico
Il mosaicismo è ben documentato nella NF1, e gli individui mosaici possono presentare caratteristiche cliniche variabili o minime 1. Attualmente non vi è raccomandazione di modificare la sorveglianza oncologica nei casi di mosaicismo o per genotipi con correlazioni fenotipiche più forti 1.
Diagnosi Differenziale Essenziale
Quando un paziente è sospettato di avere NF1 ma non soddisfa i criteri clinici completi e presenta test genetico NF1 negativo, devono essere considerate 1:
- Sindrome di Legius (SPRED1) - presenta la maggiore sovrapposizione fenotipica con NF1 1, 2
- Altre RASopatie mosaiche (es. KRAS) 1
- Sindrome melanoma-astrocitoma correlata a CDKN2A 1
- Deficit costituzionale del sistema di riparazione del mismatch (PMS2, MLH1, MSH2, MSH6) 1
Criteri Diagnostici Integrati per Tumori delle Guaine Nervose Periferiche (2024-2025)
Approccio Diagnostico Molecolare Integrato
Per i tumori delle guaine nervose periferiche associati a NF1, è ora raccomandato un approccio diagnostico integrato che combina caratteristiche istologiche e molecolari 1:
ANNUBP (Neoplasia Neurofibromatosa Atipica di Potenziale Biologico Incerto)
Criteri Istologici: Almeno 2 delle 4 caratteristiche seguenti 1:
- Atipia citologica
- Perdita dell'architettura del neurofibroma
- Ipercellularità
- Indice mitotico >1/50 HPF e <3/10 HPF
Criteri Molecolari Sufficienti 1:
- Inattivazione biallelica omozigote di CDKN2A/B anche in assenza di caratteristiche istologiche di ANNUBP
- Inattivazione eterozigote o subclonale di CDKN2A/B in combinazione con ≥1 caratteristica istologica di ANNUBP
MPNST (Tumore Maligno delle Guaine Nervose Periferiche)
Criteri Istologici Tradizionali 1:
- ≥10 mitosi/10 HPF, OPPURE
- 3-9 mitosi/10 HPF combinato con necrosi
Criteri Molecolari Sufficienti per Diagnosi di MPNST (anche in assenza di caratteristiche istologiche di alto grado) 1:
- Mutazioni inattivanti di SUZ12 o EED
- Mutazioni inattivanti di TP53
- Aneuploidia significativa (definita come guadagno o perdita segmentale di almeno 8 diversi bracci cromosomici)
Reclassificazione Importante
Il termine "MPNST di basso grado" è stato rinominato "ANNUBP con aumentata proliferazione" per riflettere la sovrapposizione clinica e genetica tra queste entità 1.
Epidemiologia e Genetica
- Prevalenza alla nascita: 1/2.000-1/3.000 persone 1
- Trasmissione: Autosomica dominante con penetranza generalmente completa ed espressività variabile 1
- Casi de novo: Circa il 50% dei casi 1
- Gene coinvolto: NF1, che codifica per la neurofibromina, un regolatore negativo chiave della via RAS-MAPK 1
Insidie Comuni da Evitare
Errore 1: Confondere NF1 con Sindrome di Legius
La revisione del 2021 si è concentrata specificamente sulla differenziazione dalla sindrome di Legius (SPRED1), che presenta la maggiore sovrapposizione fenotipica 1, 2. I pazienti con sindrome di Legius NON hanno aumentato rischio di cancro, a differenza della NF1 1.
Errore 2: Sottovalutare l'Importanza dei Criteri Molecolari
L'inattivazione biallelica omozigote di CDKN2A/B è sufficiente per diagnosticare ANNUBP anche se l'istologia mostra solo un neurofibroma 1. Questo rappresenta un cambio paradigmatico verso la diagnostica molecolare integrata.
Errore 3: Non Considerare il Mosaicismo
Gli individui con mosaicismo possono presentare poche caratteristiche cliniche, rendendo la diagnosi più difficile 1. Il test genetico molecolare diventa particolarmente importante in questi casi.