Fisiopatología del Síndrome de QT Largo Tipo 3 (LQT3)
Mecanismo Molecular Fundamental
El LQT3 resulta de mutaciones con ganancia de función en el gen SCN5A que codifica el canal de sodio cardíaco Nav1.5, causando una corriente tardía de sodio persistente anormal que prolonga la duración del potencial de acción ventricular. 1
Defecto Genético y Localización
- El gen SCN5A está localizado en el cromosoma 3p21-23 y codifica la subunidad alfa del canal de sodio cardíaco (INa) 1
- Las mutaciones más frecuentemente reportadas incluyen deleciones (como ΔKPQ1505-1507) y mutaciones puntuales (R1644H, T1645M, T1304M, L619F, V1763M, F1760C) que afectan diferentes dominios del canal 2, 3, 4, 5, 6
- Estas mutaciones típicamente se localizan en el enlace entre los dominios III-IV, el terminal C, o el enlace I-II del canal 4, 6
Alteraciones Electrofisiológicas Específicas
- Corriente tardía de sodio aumentada: Las mutaciones LQT3 producen un incremento de 2 a 5 veces en la corriente tardía de sodio (de 0.18% a 0.49-3.16% del pico de corriente) durante la despolarización prolongada 3, 5
- Desplazamiento positivo de la inactivación en estado estacionario: Cambio de +5.8 mV en el voltaje medio de inactivación (de -86.3 mV en canales normales a -58.2 a -72.2 mV en canales mutantes) 4, 5
- Recuperación acelerada de la inactivación: Los canales mutantes recuperan su capacidad de activación más rápidamente, permitiendo reaperturas inapropiadas 2, 3
- Aumento de la corriente de ventana: El desplazamiento de la inactivación sin cambio correspondiente en la activación aumenta la corriente de ventana de 0.58 a 1.09 pA/pF 4
Consecuencias Celulares y Tisulares
- La corriente tardía de sodio persistente prolonga la fase 2 (meseta) del potencial de acción cardíaco, retrasando la repolarización 2, 3, 4
- La duración del potencial de acción se prolonga marcadamente (de 226 ms en controles a 536-601 ms en cardiomiocitos LQT3) 3, 5
- Esta prolongación es más pronunciada a frecuencias cardíacas bajas, explicando por qué los eventos arrítmicos ocurren típicamente en reposo y durante el sueño 1
- Se observa alta incidencia de posdespolarizaciones tempranas (EADs), que son el mecanismo disparador de las arritmias ventriculares en LQT3 2
Manifestaciones Clínicas y Desencadenantes Específicos
Patrón de Eventos Arrítmicos
Los pacientes con LQT3 son particularmente susceptibles a eventos cardíacos durante el reposo y el sueño, a diferencia de LQT1 (ejercicio) y LQT2 (estímulos emocionales/acústicos). 1
- Los síncopes y arritmias ventriculares graves (torsades de pointes) ocurren característicamente durante bradicardia nocturna 1
- Los varones con LQT3 tienen mayor riesgo independientemente de la duración del intervalo QT 1
- El LQT3 puede representar un grupo de mayor riesgo comparado con otros subtipos genéticos 1
Estratificación de Riesgo
- Un QTc >500 ms identifica pacientes con el mayor riesgo de volverse sintomáticos antes de los 40 años 1
- Los varones con LQT3 tienen alto riesgo independientemente de la duración del QTc 1
- Los pacientes resucitados de muerte súbita tienen un riesgo relativo de 12.9 de experimentar otro paro cardíaco 1
Implicaciones Terapéuticas Basadas en la Fisiopatología
Respuesta a Betabloqueadores
Los betabloqueadores ofrecen protección incompleta en LQT3, siendo altamente efectivos en LQT1 pero menos en LQT2 y LQT3. 1
- Esta limitación se debe a que el mecanismo fisiopatológico (corriente tardía de sodio aumentada) no es directamente modulado por el bloqueo beta-adrenérgico 1
- Los betabloqueadores son menos efectivos porque los eventos en LQT3 ocurren durante bradicardia, cuando la frecuencia cardíaca ya está reducida 1
Bloqueadores de Canales de Sodio
- La mexiletina, flecainida y ranolazina pueden considerarse como terapia adicional para acortar el intervalo QT en pacientes LQT3 con QTc >500 ms 1
- Estos fármacos revierten específicamente la corriente tardía de sodio elevada y acortan la duración del potencial de acción en cardiomiocitos LQT3 2, 3, 5
- La fenitoína puede ser una alternativa terapéutica efectiva, especialmente para variantes que interrumpen el sitio de unión de lidocaína/mexiletina 5
- La respuesta farmacológica es específica del genotipo y puede predecirse mediante modelos celulares derivados del paciente 2, 3
Modificaciones del Estilo de Vida
- Todos los pacientes con LQT3 deben evitar deportes competitivos 1
- Deben evitar estrictamente fármacos que prolonguen el intervalo QT 1
- A diferencia de LQT1 (evitar natación) y LQT2 (evitar estímulos acústicos), los pacientes LQT3 deben evitar situaciones que induzcan bradicardia marcada 1