What is the most likely diagnosis for a patient with multiple gastrointestinal ulcers, amenorrhea, hyperprolactinemia, and hypercalcemia, with a family history of pituitary tumor and renal lithiasis?

Diagnóstico: Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo 1 (NEM1)

Esta paciente de 18 años presenta la tríada clásica de NEM1: hiperparatiroidismo primario (hipercalcemia, hipofosforemia, litiasis renal familiar), tumor hipofisario (prolactinoma con hiperprolactinemia y galactorrea), y tumor neuroendocrino pancreático (gastrinoma causando síndrome de Zollinger-Ellison con úlceras múltiples refractarias). 1

Respuestas a las Preguntas Específicas

1. Estudio de Mayor Utilidad para la Enfermedad Ácido-Péptica: D) Gastrina sérica

La gastrina sérica es el estudio diagnóstico esencial en este contexto clínico. 1

• Las úlceras múltiples (cuatro gástricas y dos duodenales, una gigante) con hipertrofia de pliegues gástricos y diarrea acuosa son altamente sugestivas de gastrinoma, el tumor neuroendocrino pancreático más común en NEM1 1
• Los gastrinomas ocurren en 40-75% de pacientes con NEM1 1
• La úlcera péptica refractaria a tratamiento estándar (H. pylori negativo, no respondió a omeprazol) es característica del síndrome de Zollinger-Ellison 1
• La urea marcada en aliento es innecesaria dado que H. pylori ya fue descartado
• La biopsia gástrica no establece el diagnóstico etiológico del síndrome de Zollinger-Ellison

2. Diagnóstico de la Amenorrea: A) Hiperprolactinemia secundaria

La amenorrea es secundaria a hiperprolactinemia causada por un prolactinoma, el tumor hipofisario más común en NEM1. 1

• Prolactina de 300 ng/ml (normal <25) confirma hiperprolactinemia severa 1
• Los prolactinomas representan el tipo más frecuente de tumor hipofisario en NEM1, ocurriendo en 30-55% de pacientes 1
• La galactorrea bilateral confirma el origen hiperprolactinémico 1
• El estradiol bajo (<10 pg/ml) con FSH y LH inapropiadamente normales es característico de hipogonadismo hipogonadotrófico por hiperprolactinemia
• No es prolactinoma "primario" sino parte del síndrome NEM1
• No es falla ovárica prematura (FSH estaría elevada) ni síndrome de ovario poliquístico (presentaría hiperandrogenismo)

3. Causa de las Alteraciones Radiológicas: D) PTH

Las alteraciones óseas (dolor óseo generalizado por 2 años) son causadas por hiperparatiroidismo primario con exceso de PTH. 1

• El hiperparatiroidismo primario es la manifestación más común de NEM1, presente en 95% de pacientes 1
• Calcio elevado (10.9 mg/dL) con fósforo bajo (1.4 mg/dL) es el patrón bioquímico clásico de hiperparatiroidismo primario 1
• La historia familiar materna de litiasis renal sugiere hiperparatiroidismo familiar (NEM1 tiene herencia autosómica dominante) 1
• La PTH causa resorción ósea directa, explicando el dolor óseo y las alteraciones radiológicas 1
• PTHrp sería característico de hipercalcemia paraneoplásica maligna, no de NEM1

4. Diagnóstico del Síndrome: A) Neoplasia Endocrina Múltiple 1

El diagnóstico es NEM1 basado en la presencia de al menos dos tumores constituyentes mayores: hiperparatiroidismo, prolactinoma y gastrinoma pancreático. 1

• El diagnóstico clínico de NEM1 requiere la identificación de al menos dos de los tres tumores mayores: paratiroideos, pancreáticos/duodenales, o hipofisarios 1
• Esta paciente presenta los tres componentes de la tríada clásica 1
• La historia familiar materna (tumor hipofisario y litiasis renal) sugiere herencia autosómica dominante 1
• NEM2 se caracteriza por carcinoma medular de tiroides y feocromocitoma, no por estos hallazgos 2
• El síndrome poliglandular tipo 1 es autosómico recesivo y se presenta con candidiasis, hipoparatiroidismo e insuficiencia suprarrenal
• La displasia fibrosa poliostótica no explica los tumores endocrinos múltiples

5. Base Genética: B) Alteración de la proteína menina/autosómica dominante

NEM1 es causado por mutaciones inactivantes en el gen supresor tumoral MEN1 (11q13) que codifica la proteína menina, con herencia autosómica dominante. 1

• El gen MEN1 codifica la proteína menina, involucrada en control del ciclo celular, regulación transcripcional y estabilidad genómica 1
• Las mutaciones germinales patogénicas en MEN1 se identifican en 80-95% de casos familiares 1
• La herencia es autosómica dominante con alta penetrancia: 45% a los 30 años, 82% a los 50 años, y 96% a los 70 años 1
• Los tumores muestran pérdida del alelo salvaje restante (pérdida de heterocigosidad), confirmando su rol como gen supresor tumoral 1
• La alteración del gen AIRE es característica del síndrome poliglandular tipo 1
• La mutación del gen RET causa NEM2 2
• Las mutaciones activadoras de proteína G causan síndrome de McCune-Albright

Consideraciones Clínicas Adicionales

Manejo Inmediato

• Control urgente de la hemorragia digestiva alta con inhibidores de bomba de protones en dosis altas intravenosas
• Confirmación diagnóstica con niveles de gastrina sérica en ayunas (esperados >1000 pg/ml en gastrinoma) 1
• Estudios de imagen para localizar gastrinoma (TC/RM abdomen, ecoendoscopia, gammagrafía con análogos de somatostatina) 1
• Evaluación completa de NEM1 incluyendo PTH sérica, estudios de imagen hipofisarios (RM), y evaluación de otros posibles tumores 1

Vigilancia Familiar

• Pruebas genéticas están indicadas para la madre y otros familiares de primer grado dado el patrón de herencia autosómica dominante 1
• La detección temprana permite vigilancia presintomática y reduce morbimortalidad 1, 3
• 17% de tumores asociados a NEM1 se diagnostican antes de los 21 años 1

Trampas Comunes a Evitar

• No atribuir las úlceras pépticas múltiples refractarias únicamente a H. pylori sin considerar gastrinoma, especialmente en pacientes jóvenes 1
• No pasar por alto la evaluación de otros componentes de NEM1 cuando se identifica un tumor endocrino en paciente joven 1, 4
• No olvidar que la hiperprolactinemia puede ser secundaria a compresión del tallo hipofisario, pero niveles >200 ng/ml generalmente indican prolactinoma verdadero 1
• Reconocer que el retraso en el diagnóstico de NEM1 se asocia con aumento de morbimortalidad 1, 3