Genes Relacionados con la Displasia Septo-Óptica
Genes Principales Identificados
Los genes más frecuentemente asociados con la displasia septo-óptica (DSO) son HESX1, SOX2, SOX3, OTX2, FLNA y TUBB, aunque las mutaciones genéticas identificables representan menos del 1% de todos los casos 1, 2, 3.
HESX1 (Homeobox Gene)
- Las mutaciones homocigotas en HESX1 fueron las primeras identificadas en DSO, pero son poco comunes y representan menos del 1% de los casos con herencia autosómica recesiva 1, 2.
- También se ha reportado herencia autosómica dominante en algunos casos 1.
- Este gen es crucial para el desarrollo de la línea media del cerebro y la glándula pituitaria 2, 3.
SOX2 (SRY-Box Transcription Factor 2)
- Las mutaciones en SOX2 se han identificado en formas de DSO con manifestaciones oculares prominentes 1, 2.
- Este gen es esencial para el desarrollo del nervio óptico y estructuras cerebrales de la línea media 3.
SOX3 (SRY-Box Transcription Factor 3)
- Tanto las mutaciones puntuales como las duplicaciones de SOX3 se han implicado en variantes de DSO 2, 3.
- Las duplicaciones de SOX3 representan una causa genética identificable en algunos casos 3.
OTX2 (Orthodenticle Homeobox 2)
- Las mutaciones en OTX2 se han identificado en algunas formas de DSO 1.
- Este gen participa en el desarrollo temprano del cerebro anterior y las estructuras oculares 1.
FLNA (Filamin A)
- Una mutación novedosa en el sitio de empalme del gen FLNA (c.6355+4_6355+5delAG en el intrón 38) se identificó en un caso de DSO de inicio temprano con herencia ligada al cromosoma X 4.
- Esta mutación resulta en la producción de tres transcripciones aberrantes de FLNA, siendo la más abundante la que retiene el intrón 38 4.
- Este hallazgo amplía el espectro de causas genéticas de DSO y el espectro fenotípico del gen FLNA 4.
TUBB (Tubulin Beta)
- Una mutación autosómica dominante en el gen TUBB se identificó en un caso de DSO con características dismórficas faciales, esotropía bilateral, espasticidad y escoliosis 5.
- Este gen está involucrado en el desarrollo de estructuras cerebrales 5.
Consideraciones Clínicas Importantes
Heterogeneidad Genética
- La etiología de la DSO es multifactorial, involucrando tanto factores genéticos como ambientales 2, 3.
- La mayoría de los casos (>99%) son esporádicos sin mutación genética identificable mediante pruebas actuales 1, 2.
Penetrancia Variable
- La variabilidad en la penetrancia y los fenotipos dentro de una misma familia con DSO sugiere una interacción compleja entre genética y ambiente 2, 3.
- Los miembros de la misma familia con la misma mutación pueden presentar manifestaciones clínicas muy diferentes 3.
Factores Ambientales Asociados
- Aunque no son genes, factores como edad parental, paridad, tabaquismo, abuso de alcohol y sustancias (especialmente cocaína durante el embarazo), sangrado prenatal y etnicidad se han postulado como contribuyentes 1.
- Las infecciones virales, teratógenos ambientales y daño vascular o degenerativo también se han propuesto para explicar la ocurrencia esporádica 1.
Implicaciones para el Diagnóstico Genético
- El diagnóstico genético solo es posible en menos del 1% de los pacientes con DSO 1.
- Las pruebas genéticas dirigidas mediante secuenciación de nueva generación pueden identificar mutaciones en genes asociados con defectos de morfogénesis cerebral 4.
- Los estudios de cDNA son necesarios para confirmar el efecto funcional de variantes de sitios de empalme 4.
- El seguimiento endocrino cuidadoso es esencial independientemente del resultado de las pruebas genéticas, ya que la insuficiencia pituitaria puede evolucionar con el tiempo 1.