Mecanismo de la Colitis Grave por Clostridioides difficile
La colitis grave por C. difficile ocurre cuando las toxinas A y B actúan como glucosiltransferasas que inactivan las proteínas Rho GTPasas, causando desorganización del citoesqueleto del colonocito, muerte celular, pérdida de la barrera epitelial y una respuesta inflamatoria masiva que puede progresar a efectos sistémicos. 1
Mecanismo Patogénico Fundamental
Colonización y Germinación
- Las esporas de C. difficile sobreviven el ambiente ácido del estómago y germinan en el intestino 1
- La alteración de la microbiota intestinal normal (típicamente por antibióticos) permite la proliferación bacteriana 2, 3
- Las esporas actúan como reservorio y facilitan la diseminación entre pacientes, contribuyendo a las altas tasas de recurrencia 1
Acción de las Toxinas A y B
- Las toxinas A y B son los principales factores de virulencia y funcionan como glucosiltransferasas 1, 4
- Estas toxinas promueven la activación de las proteínas Rho GTPasas, lo que lleva a la desorganización del citoesqueleto del colonocito 1
- El resultado es el desprendimiento de enterocitos y la muerte celular eventual 1, 2, 4
- Ambas toxinas A y B son importantes para inducir la muerte del colonocito y la colitis, con evidencia creciente de su papel en efectos extraintestinales 1
- Las cepas no toxigénicas de C. difficile son no patogénicas, confirmando que la infección es mediada por toxinas 1
Cascada de Daño Tisular
- Las toxinas causan pérdida de las funciones de barrera epitelial 4
- Se induce inflamación intestinal y secreción de fluidos 5, 3
- El daño a la mucosa colónica provoca diarrea asociada a C. difficile y puede desarrollarse colitis pseudomembranosa severa 2
- En casos graves, puede ocurrir íleo paralítico 2
Progresión a Colitis Fulminante
Mecanismo de Severidad
- Los síntomas sistémicos no resultan meramente de mediadores inflamatorios liberados localmente en el colon, sino probablemente de la diseminación de las toxinas al torrente sanguíneo 1
- La hipoalbuminemia (<2.5 g/dL) se asocia con enfermedad más severa porque la albúmina sérica humana puede unirse a las toxinas A y B, impidiendo su internalización en las células huésped 1
- Cuando los niveles de albúmina son bajos, hay menos capacidad de neutralizar las toxinas circulantes 1
Manifestaciones de Colitis Grave
- Megacolon tóxico con perforación colónica 1, 5
- Peritonitis y shock séptico 1
- Disfunción orgánica subsecuente 1
- La mortalidad en este grupo de pacientes permanece alta (1-3% de todas las infecciones por C. difficile desarrollan colitis fulminante) 1
Factores que Determinan la Severidad
Factores del Huésped
- Respuesta inmune alterada a las toxinas de C. difficile se asocia con recurrencias 1
- Niveles bajos de antitoxina A en suero se relacionan con mayor riesgo de recurrencia 2
- Edad avanzada (≥65 años), comorbilidad seria e inmunodeficiencia son marcadores pronósticos 1
Factores del Patógeno
- Cepas hipervirulentas como el ribotipo 027 se asocian con aumento significativo de casos de colitis fulminante con falla orgánica múltiple y mayor mortalidad 1
- Algunas cepas producen una tercera toxina (CDT o toxina binaria) que funciona como toxina ADP-ribosilante de actina, causando despolimerización de actina y formación de protrusiones basadas en microtúbulos 4
- La alta producción de toxinas y esporulación de cepas epidémicas desafía la situación terapéutica 2
Alteración de la Microbiota
- La recolonización lenta de la flora normal es probablemente responsable de las recurrencias únicas o múltiples (25-50%) post-terapia 2
- Las recurrencias se asocian con respuesta inmune alterada y/o alteración de la microbiota colónica 1
Advertencias Clínicas Importantes
- Evitar agentes antiperistálticos y opiáceos, ya que pueden empeorar la condición al retener toxinas en el colon 6, 7
- Los pacientes que presentan falla orgánica, incluyendo lactato sérico elevado o requerimientos de vasopresores, deben ser evaluados inmediatamente para intervención quirúrgica temprana 1
- El diagnóstico y tratamiento tempranos son cruciales para reducir la mortalidad asociada con colitis fulminante 1