What diseases are associated with F12 gene mutations?

Đột biến gen F12 gây bệnh phù mạch di truyền với C1 ức chế bình thường (HAE-FXII)

Đột biến gen F12 chủ yếu gây bệnh phù mạch di truyền với C1 ức chế bình thường (HAE-nC1INH), đặc biệt là thể HAE-FXII, chiếm 83,4% các trường hợp HAE-nC1INH có xác định được đột biến gen. 1

Bệnh chính liên quan đến đột biến F12

Phù mạch di truyền với C1 ức chế bình thường (HAE-FXII)

Đặc điểm lâm sàng:

• Tỷ lệ nữ/nam rất cao (10-13:1), do estrogen kích hoạt biểu hiện gen F12 và mất 20-25% phôi nam trong giai đoạn phát triển sớm 1
• Tuổi khởi phát trung bình: 20-26 tuổi (có thể từ 1-65 tuổi) 1
• Biểu hiện phù mạch tái phát không kèm mày đay (urticaria) 1

Vị trí phù mạch thường gặp:

• Mặt, đường hô hấp trên, lưỡi 1
• Đường tiêu hóa (gây đau bụng) 1
• Bộ phận sinh dục 1

Yếu tố kích hoạt đặc trưng:

• Estrogen (thuốc tránh thai, liệu pháp hormone thay thế) 1
• Thai kỳ 1
• Chấn thương cơ học 1
• Chảy máu hoặc xuất huyết 1

Các đột biến F12 phổ biến

Đột biến gây HAE-FXII:

• c.983C>A (p.Thr328Lys): Chiếm 99,4% các trường hợp HAE-FXII 1
• c.983C>G (p.Thr328Arg) 1
• c.971_1018+24del72 (deletion) 1
• c.892_909dup (duplication) 1

Tất cả các đột biến này đều nằm ở exon 9 của gen F12, làm gián đoạn vị trí O-glycosyl hóa và tăng hoạt hóa FXIIa qua plasmin 1

Cơ chế bệnh sinh:

• Đột biến làm tăng phân cắt proteolytic tại vị trí Lys/Arg309-Thr310, tạo δFXII 1
• Plasmin, factor XI hoạt hóa và thrombin phân cắt δFXII nhanh hơn 15 lần so với FXII bình thường 1
• Dẫn đến sản xuất bradykinin quá mức, vượt quá khả năng kiểm soát của C1INH 1

Bệnh khác liên quan đến đột biến F12

Thiếu hụt Factor XII bẩm sinh

Đặc điểm:

• Rối loạn di truyền lặn nhiễm sắc thể thường hiếm gặp 2, 3
• Thường không có triệu chứng lâm sàng 2, 3
• Phát hiện tình cờ qua xét nghiệm aPTT kéo dài 2, 3

Biểu hiện lâm sàng (khi có):

• Một số nghiên cứu cho thấy có thể có biểu hiện chảy máu nhẹ 3
• Không có mối liên hệ rõ ràng với huyết kh栓 4

Các đột biến gây thiếu hụt Factor XII:

• Đột biến missense: p.G259E, p.R267G, p.E521K 5
• Đột biến frameshift: c.249delG (p.Q83HfsX12) 2
• Đột biến nonsense: c.405C>A (p.C135X) 2
• Đột biến khác: Gly341Arg, Glu502Lys, Gly542Ser 6

Chẩn đoán phân biệt quan trọng

HAE-FXII khác với thiếu hụt Factor XII:

• HAE-FXII: Đột biến đặc hiệu tại exon 9, gây phù mạch do bradykinin 1
• Thiếu hụt Factor XII: Đột biến đa dạng, thường không triệu chứng, chỉ có aPTT kéo dài 2, 3

Xét nghiệm chẩn đoán HAE-FXII:

• C1 ức chế (C1INH) bình thường về mức độ và chức năng 1
• Giải trình tự gen F12 để xác định đột biến 1
• Đáp ứng với thuốc đối kháng thụ thể bradykinin B2 1
• Western blot phát hiện FXII doublet đặc hiệu cho đột biến FXII-Lys/Arg309 7

Lưu ý quan trọng

Tính thấm không hoàn toàn:

• Đột biến F12 di truyền trội nhiễm sắc thể thường nhưng tính thấm thấp, đặc biệt ở nam giới (nam/nữ = 1:10) 1

Sàng lọc gia đình:

• Khi chẩn đoán HAE-FXII, cần sàng lọc gen F12 cho tất cả thành viên gia đình, kể cả người chưa có triệu chứng 1

Tránh yếu tố kích hoạt:

• Tránh estrogen ngoại sinh (thuốc tránh thai chứa estrogen, liệu pháp hormone) 1