Is it safe to induce a mutation in the gene encoding Factor XII (F12)?

Đột biến gen F12 không gây nguy hiểm và không ảnh hưởng đến khả năng cầm máu

Việc có đột biến gen F12 (Factor XII) là an toàn và không gây ra nguy cơ chảy máu bất thường, mặc dù có thể liên quan đến một số tình trạng lâm sàng cụ thể.

Bằng chứng về tính an toàn của đột biến F12

Không có biểu hiện chảy máu

• Thiếu hụt Factor XII (còn gọi là Hageman trait) là một rối loạn di truyền hiếm gặp không liên quan đến chảy máu 1, 2
• Trong nghiên cứu trên 26 con mèo bị thiếu hụt FXII, không con nào có tiền sử chảy máu bất thường 1
• Bệnh nhân người với thiếu hụt FXII nghiêm trọng (hoạt động <0.5%) không có tiền sử chảy máu 2

Vai trò sinh lý đặc biệt

• Factor XII khởi động quá trình đông máu trong ống nghiệm (in vitro), nhưng vai trò trong cơ thể sống (in vivo) vẫn chưa được xác định rõ 1
• Nghiên cứu trên chuột knockout FXII cho thấy chúng có khả năng kháng huyết khối động mạch mà không tăng nguy cơ chảy máu 1, 3

Các loại đột biến F12 và ý nghĩa lâm sàng

Đột biến gây thiếu hụt FXII

• Đột biến c.249delG (p.Q83HfsX12) - đột biến frameshift mới 2
• Đột biến c.405C>A (p.C135X) - đột biến nonsense 2
• Đột biến c.1078G>A (Gly341Arg) - đột biến điểm ở exon 10 4
• Các đột biến này làm giảm hoạt động FXII nhưng không gây chảy máu 2, 4

Đột biến liên quan đến phù mạch di truyền (HAE-FXII)

• Đột biến c.983C>A (p.Thr328Lys) chiếm 99.4% các trường hợp HAE-FXII 5
• Đột biến c.983C>G (p.Thr328Arg) 5
• Các đột biến này gây tăng sản xuất bradykinin, dẫn đến phù mạch tái phát không có mày đay 6, 5
• Tỷ lệ nữ/nam là 10-13:1 do estrogen kích hoạt biểu hiện gen F12 5

Cảnh báo quan trọng với HAE-FXII

Tránh estrogen

• Bệnh nhân HAE-FXII phải tránh estrogen ngoại sinh (thuốc tránh thai có estrogen, liệu pháp hormone thay thế) để ngăn ngừa các cơn phù mạch 5
• Estrogen điều hòa dương tính biểu hiện gen F12 do có các yếu tố đáp ứng estrogen trong vùng promoter 6

Biểu hiện lâm sàng

• Phù mạch tái phát không có mày đay, thường ảnh hưởng mặt, đường hô hấp trên, lưỡi, đường tiêu hóa và vùng sinh dục 5
• Tuổi khởi phát trung bình 20-26 tuổi 5

Ứng dụng điều trị tiềm năng

Phòng ngừa huyết khối

• Giảm FXII bằng ALN-F12 (GalNAc-siRNA) cho thấy hiệu quả bảo vệ chống huyết khối mà không ảnh hưởng đến cầm máu 3
• Giảm >95% FXII không tác động đến thời gian chảy máu hoặc lượng máu mất 3
• Đây là chiến lược hứa hẹn để ngăn ngừa huyết khối bệnh lý mà không có nguy cơ chảy máu thường gặp với thuốc chống đông 3

Lưu ý về xét nghiệm

Chẩn đoán thiếu hụt FXII

• APTT kéo dài đáng kể (có thể >80-120 giây, bình thường 29-43 giây) 2
• Hoạt động FXII:C và kháng nguyên FXII:Ag giảm 2, 4
• Giải trình tự gen F12 để xác định đột biến cụ thể 2, 4

Chẩn đoán HAE-FXII

• C1 inhibitor bình thường về mức độ và chức năng 6, 5
• Giải trình tự gen F12 để tìm các đột biến đặc hiệu 5
• Đáp ứng với thuốc đối kháng thụ thể bradykinin B2 5

Kết luận về tính an toàn

Đột biến gen F12 không gây nguy hiểm về tử vong hoặc chảy máu, nhưng một số đột biến cụ thể có thể gây phù mạch tái phát cần quản lý thích hợp 6, 5, 1, 2.