What are the adverse effects and contraindications of lamivudine, dolutegravir, and tenofovir?

Efectos Adversos y Contraindicaciones de Lamivudina, Dolutegravir y Tenofovir

La combinación de dolutegravir con lamivudina y tenofovir es generalmente bien tolerada con toxicidad mínima, pero requiere vigilancia específica para efectos renales con tenofovir, defectos del tubo neural potenciales con dolutegravir en embarazo temprano, y resistencia viral con lamivudina en coinfección por hepatitis B.

Dolutegravir: Efectos Adversos

Efectos Neuropsiquiátricos

• Insomnio y cefalea son los efectos adversos más comunes reportados en estudios comparativos, aunque generalmente son leves 1
• Estos síntomas neuropsiquiátricos fueron más frecuentes con dolutegravir que con algunos comparadores en ensayos clínicos 1

Consideraciones en Embarazo

• Riesgo de defectos del tubo neural: Inicialmente se observó un pequeño pero estadísticamente significativo aumento en defectos del tubo neural en Botswana entre infantes concebidos mientras las madres recibían dolutegravir 1
• Datos actualizados muestran que este riesgo se ha reducido con el tiempo y la diferencia ya no es estadísticamente significativa comparado con otros regímenes antirretrovirales 1
• Dolutegravir más tenofovir/emtricitabina es recomendado como opción segura cuando se inicia durante el embarazo 1

Efectos Metabólicos

• Elevación de creatinina sérica por inhibición de la secreción tubular de creatinina (no representa daño renal real) 1

Perfil de Resistencia

• Alta barrera genética a la resistencia en terapia inicial 1, 2
• Sin embargo, en terapia de segunda línea, dolutegravir mostró mayor riesgo de desarrollo de resistencia comparado con darunavir (9 participantes [4%] desarrollaron resistencia a dolutegravir vs 0 con darunavir, p=0.0023) 3

Lamivudina: Efectos Adversos y Contraindicaciones

Contraindicación Crítica

• Coinfección con hepatitis B: Pacientes con hepatitis B NO deben recibir dolutegravir/lamivudina porque lamivudina como monoterapia puede seleccionar resistencia del virus de hepatitis B 1
• Esta es una contraindicación absoluta que requiere verificación antes de iniciar el régimen 1

Perfil de Tolerabilidad

• Lamivudina es generalmente bien tolerada con toxicidad mínima 1
• Cuando se combina con zidovudina (no tenofovir), DEBE administrarse dos veces al día; la dosificación una vez al día resulta en niveles subterapéuticos de zidovudina y falla virológica 4

Resistencia Preexistente

• La presencia de resistencia a lamivudina no necesariamente contraindica su uso con dolutegravir: en un estudio, 83% de pacientes con resistencia a tenofovir y lamivudina lograron supresión virológica con TLD 5
• Sin embargo, las guías recomiendan confirmar ausencia de resistencia mediante pruebas genotípicas antes de iniciar dolutegravir/lamivudina 1

Tenofovir: Efectos Adversos

Diferencias Entre Formulaciones

Tenofovir Disoproxil Fumarato (TDF):

• Toxicidad tubular renal proximal es el efecto adverso más significativo 1
• Reducción de densidad mineral ósea 1
• Estos efectos son más pronunciados cuando TDF se usa con potenciadores farmacológicos (ritonavir o cobicistat) que aumentan los niveles de tenofovir 1, 6
• Niveles de lípidos más bajos comparado con tenofovir alafenamida (significancia clínica desconocida) 1
• Menor ganancia de peso comparado con tenofovir alafenamida 1

Tenofovir Alafenamida (TAF):

• Menos efectos adversos asociados a tenofovir (toxicidad renal y pérdida ósea) comparado con TDF 1
• Mayor ganancia de peso que TDF 1
• Niveles de lípidos más altos que TDF 1
• En embarazo, TAF mostró menos resultados adversos en embarazo o infantiles comparado con TDF 1

Monitoreo Renal Requerido

• Vigilancia de función renal (creatinina sérica, TFG estimada) es esencial durante el tratamiento 6
• Evaluar niveles de fosfato sérico para detectar disfunción tubular 6
• Considerar cambio a TAF si la TFGe disminuye a <60 mL/min/1.73m² o muestra disminución rápida (>3-5 mL/min/1.73m² por año) 6

Interacciones Farmacológicas

• Los niveles de tenofovir aumentan 25-37% cuando se combina con ritonavir o cobicistat, elevando el riesgo de nefrotoxicidad 6

Consideraciones Especiales de la Combinación

Eficacia en Poblaciones Específicas

• CD4 <200 células/μL: Tasa de respuesta numéricamente menor con dolutegravir/lamivudina (79%) vs régimen de 3 drogas (93%), aunque no relacionado con mayor tasa de falla virológica 1
• Carga viral >500,000 copias/mL: Eficacia del régimen de 2 drogas (dolutegravir/lamivudina) es desconocida en esta población 1

Perfil de Seguridad General

• Eventos adversos grado 3-4 fueron poco frecuentes en estudios comparativos 7, 3
• Discontinuación por eventos adversos fue mínima (≤1% en la mayoría de estudios) 7, 8
• No hubo muertes relacionadas con la medicación en estudios recientes 7, 3

Errores Comunes a Evitar

• No iniciar dolutegravir/lamivudina el mismo día del diagnóstico de VIH porque las pruebas de resistencia genotípica toman varios días y deben confirmar ausencia de resistencia antes de iniciar 1
• No usar en coinfección con hepatitis B sin cobertura adicional para VHB 1
• No asumir que TDF y TAF son intercambiables sin considerar el perfil de toxicidad específico del paciente 1