What are the adverse effects of dolutegravir, lamivudine, and tenofovir?

Efectos Adversos de Dolutegravir, Lamivudina y Tenofovir

La combinación de dolutegravir con lamivudina y tenofovir es generalmente bien tolerada con toxicidad mínima, pero requiere monitoreo específico para efectos renales con tenofovir, posibles defectos del tubo neural con dolutegravir en embarazo temprano, y resistencia viral con lamivudina en coinfección con hepatitis B. 1

Efectos Adversos de Dolutegravir

Efectos Neuropsiquiátricos

• El insomnio y la cefalea son los efectos adversos más comunes reportados en estudios comparativos, aunque generalmente son leves 1
• Estos síntomas neuropsiquiátricos fueron más frecuentes con dolutegravir que con algunos comparadores en ensayos clínicos 1

Riesgo en Embarazo

• Existe un riesgo de defectos del tubo neural: inicialmente, se observó un aumento pequeño pero estadísticamente significativo en defectos del tubo neural en Botswana entre infantes concebidos mientras las madres recibían dolutegravir 2, 1
• Los datos actualizados muestran que este riesgo ha disminuido con el tiempo y la diferencia ya no es estadísticamente significativa comparado con otros regímenes antirretrovirales 2, 1
• Se debe realizar prueba de embarazo antes de iniciar dolutegravir en adolescentes y adultos con capacidad de gestar para excluir su uso durante el primer trimestre 3
• No se recomienda iniciar dolutegravir en personas que están intentando activamente quedar embarazadas, a menos que no exista una alternativa adecuada 3

Reacciones de Hipersensibilidad

• Se han reportado reacciones de hipersensibilidad caracterizadas por erupción cutánea, hallazgos constitucionales y, a veces, disfunción orgánica, incluyendo lesión hepática 3
• Estos eventos se reportaron en menos del 1% de los sujetos que recibieron dolutegravir en ensayos clínicos de Fase 3 3
• Dolutegravir debe suspenderse inmediatamente si se desarrollan signos o síntomas de reacciones de hipersensibilidad (incluyendo erupción grave o erupción acompañada de fiebre, malestar general, fatiga, dolores musculares o articulares, ampollas o descamación de la piel, lesiones orales, conjuntivitis, edema facial, hepatitis, eosinofilia, angioedema, dificultad para respirar) 3

Hepatotoxicidad

• Se han reportado eventos hepáticos adversos en pacientes que reciben un régimen que contiene dolutegravir 3
• Los pacientes con hepatitis B o C subyacente pueden tener mayor riesgo de empeoramiento o desarrollo de elevaciones de transaminasas con el uso de dolutegravir 3
• Se han reportado casos de toxicidad hepática, incluyendo bioquímica hepática sérica elevada, hepatitis e insuficiencia hepática aguda en pacientes sin enfermedad hepática preexistente u otros factores de riesgo identificables 3

Efecto en Creatinina

• Elevación de la creatinina sérica debido a la inhibición de la secreción tubular de creatinina (no representa daño renal real) 1

Efectos Adversos de Lamivudina

Contraindicación Crítica

• Contraindicación absoluta: coinfección con hepatitis B, ya que la monoterapia con lamivudina puede seleccionar resistencia del virus de la hepatitis B 2, 1
• Esta es una contraindicación absoluta que requiere verificación antes de iniciar el régimen 1
• La Organización Mundial de la Salud recomienda no usar dolutegravir/lamivudina en coinfección con hepatitis B sin cobertura adicional para hepatitis B 1

Perfil de Tolerabilidad General

• Lamivudina es generalmente bien tolerada con toxicidad mínima 1

Efectos Adversos de Tenofovir

Tenofovir Disoproxil Fumarato (TDF)

Efectos Renales:

• La toxicidad tubular renal proximal es el efecto adverso más significativo asociado con TDF 1, 4
• Estos efectos son más pronunciados cuando TDF se usa con potenciadores farmacológicos (ritonavir o cobicistat) que aumentan los niveles de tenofovir 2, 1
• Se recomienda monitorear la función renal (creatinina sérica, TFG estimada) y los niveles de fosfato sérico para detectar disfunción tubular 5
• Considerar cambiar a tenofovir alafenamida (TAF) si la TFGe disminuye a <60 mL/min/1.73m² o muestra una disminución rápida (>3-5 mL/min/1.73m² por año) 5

Efectos Óseos:

• TDF está asociado con reducción de la densidad mineral ósea 2, 1, 4
• En el estudio 903, hubo una disminución porcentual media significativamente mayor desde el inicio en la densidad mineral ósea en la columna lumbar en sujetos que recibieron TDF + lamivudina + efavirenz (-2.2% ± 3.9) comparado con stavudina + lamivudina + efavirenz (-1.0% ± 4.6) hasta la semana 144 4
• El 28% de los sujetos tratados con TDF perdieron al menos 5% de densidad mineral ósea en la columna o 7% en la cadera 4

Efectos Gastrointestinales:

• Los eventos gastrointestinales leves a moderados son comunes, incluyendo diarrea (11%), náuseas (8%), y vómitos (5%) 4

Efectos Metabólicos:

• TDF disminuye los niveles de lípidos plasmáticos, resultando en niveles de lípidos más bajos que TAF 2
• Se desconoce si el efecto reductor de lípidos de TDF tiene significancia clínica 2

Tenofovir Alafenamida (TAF)

• TAF tiene menos efectos adversos asociados con tenofovir (toxicidad renal y pérdida ósea) comparado con TDF 2, 1
• TAF está asociado con mayor ganancia de peso que TDF 2, 1
• TAF tiene niveles de lípidos más altos que TDF 1

Consideraciones para la Terapia Combinada

Limitaciones del Régimen de Dos Fármacos (Dolutegravir/Lamivudina)

• CD4 <200 células/μL: tasa de respuesta numéricamente menor con dolutegravir/lamivudina (79%) vs régimen de 3 fármacos (93%), aunque no relacionada con mayor tasa de falla virológica 1
• Carga viral >500,000 copias/mL: la eficacia del régimen de 2 fármacos es desconocida en esta población 1
• Se recomienda confirmar la ausencia de resistencia mediante pruebas genotípicas antes de iniciar dolutegravir/lamivudina 1
• El régimen no debe iniciarse el mismo día del diagnóstico de VIH porque los resultados de las pruebas de resistencia tardan varios días 2

Exacerbación Aguda Grave de Hepatitis

• Pueden ocurrir exacerbaciones agudas graves de hepatitis B en pacientes coinfectados con VIH-1 y VHB que suspenden productos que contienen tenofovir, y también pueden ocurrir al suspender lamivudina 4
• Se requiere monitoreo clínico y de laboratorio cercano durante al menos varios meses en pacientes que suspenden estos medicamentos 4

Eventos Adversos Comunes en Ensayos Clínicos

• En el estudio 903, los eventos adversos más comunes (Grados 2 a 4) incluyeron: cefalea (14%), dolor (13%), erupción cutánea (18%), diarrea (11%), náuseas (8%), depresión (11%), y astenia (6%) 4
• El régimen TLD fue eficaz en 99.2% de pacientes con supresión de carga viral a <1,000 copias/mL después de 6 meses de tratamiento 6
• El régimen tuvo que ser temporalmente suspendido en 6% de pacientes, siendo la causa más común la disfunción hepática (3.2%) seguida de manifestaciones cutáneas (2.4%) 6