Diagnóstico y Tratamiento de Enfermedad de Cushing Recurrente
Diagnóstico de Recurrencia
La detección de enfermedad de Cushing recurrente requiere primero confirmar la recuperación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) si el paciente está en terapia de reemplazo con glucocorticoides, seguido por pruebas bioquímicas seriadas con cortisol salival nocturno como el test más sensible. 1
Evaluación Bioquímica
- El cortisol salival nocturno (LNSC) es la prueba más sensible para detectar recurrencia y debe realizarse anualmente después de la recuperación del eje HHA 1
- Se requieren mediciones seriadas de LNSC debido a la amplia variabilidad en los resultados 1
- El cortisol libre urinario de 24 horas (UFC) y la prueba de supresión con dexametasona de 1 mg (DST) son pruebas secundarias, siendo el UFC generalmente la última prueba en volverse anormal 1
- Nunca intente interpretar LNSC, UFC o DST mientras el paciente esté en prednisona crónica, ya que los resultados serán falsamente tranquilizadores debido a la supresión del eje HHA 1
Evaluación por Imágenes
- Si el paciente requiere glucocorticoides crónicos y no puede discontinuarlos de manera segura, enfóquese en vigilancia clínica e imagenológica, incluyendo resonancia magnética hipofisaria anual para evaluar recrecimiento tumoral 1
- La resonancia magnética hipofisaria es esencial para identificar tumores visibles que puedan ser candidatos a reintervención quirúrgica 2
Tratamiento de Segunda Línea para Enfermedad Recurrente
La cirugía transesfenoidal repetida es la opción preferida para pacientes con enfermedad persistente o recurrente, especialmente cuando el tumor es visible en resonancia magnética, con tasas de remisión bioquímica temprana de hasta 93% reportadas. 2
Opciones Quirúrgicas
- La reoperación transesfenoidal debe ser realizada por un cirujano hipofisario experimentado y es considerada cuando el tumor es visible en resonancia magnética 2, 3
- La cirugía repetida logra remisión a corto plazo en aproximadamente 40-80% de los pacientes, aunque con tasas más altas de hipopituitarismo postoperatorio, diabetes insípida y fístula de líquido cefalorraquídeo que la resección inicial 3
- La adrenalectomía bilateral puede ser una mejor opción en pacientes sin tumores residuales visibles, particularmente en mujeres que desean fertilidad 4
Radioterapia
- La radioterapia está indicada para enfermedad recurrente no susceptible de cirugía curativa, con opciones que incluyen radioterapia estereotáctica, terapia de haz de protones fraccionada y radiocirugía con gamma knife 2
- La radioterapia es efectiva en controlar el exceso de cortisol en un gran porcentaje de pacientes, pero se asocia con riesgo considerable de hipopituitarismo 5
Terapia Médica
La terapia médica se utiliza para reducir la carga de cortisol mientras se espera la cirugía definitiva o el efecto de la radioterapia. 2
Inhibidores de Esteroidogénesis Adrenal
Ketoconazol (400-1200 mg/día): Logra normalización del UFC en aproximadamente 65% inicialmente, pero 15-25% presentan escape 6
- Requiere monitoreo de función hepática por riesgo de hepatotoxicidad
- Necesita ácido gástrico para absorción (evitar inhibidores de bomba de protones)
- Riesgo de prolongación del QTc y múltiples interacciones medicamentosas 6
Osilodrostat (2-7 mg/día BID, máximo 30 mg/día BID): Aprobado por FDA para pacientes con enfermedad de Cushing en quienes la cirugía hipofisaria no es una opción o no ha sido curativa 6, 7
Metyrapone (500 mg/día a 6 g/día): Estudios retrospectivos muestran aproximadamente 70% de normalización del UFC 6
- Puede usarse en mujeres embarazadas seleccionadas con precauciones 8
Fármacos Dirigidos a la Hipófisis
Pasireotide LAR: Aprobado para tratamiento de enfermedad de Cushing cuando la cirugía ha fallado o no es una opción 7
- Dosis inicial recomendada: 10 mg intramuscular cada 28 días 7
- Después de 4 meses, la dosis puede aumentarse en pacientes que no han normalizado el UFC de 24 horas y toleran la dosis, hasta un máximo de 40 mg cada 28 días 7
- Estudio fase 3 en enfermedad de Cushing persistente o recurrente mostró eficacia en normalización del UFC 7
Cabergolina: Resulta en remisión de la enfermedad en un subgrupo consistente de pacientes, preferida en mujeres que desean embarazo 8, 5
- Debe evitarse en pacientes con historia de trastorno bipolar o de control de impulsos 8
Antagonista del Receptor de Glucocorticoides
- Mifepristone: Altamente efectivo en controlar comorbilidades clínicas, principalmente intolerancia a la glucosa, siendo útil cuando la enfermedad de Cushing se asocia con diabetes mellitus 5
- Las mediciones de cortisol no son confiables para dosificación o monitoreo de seguridad 8
Terapia Combinada
- Ketoconazol con metyrapone puede maximizar el bloqueo adrenal cuando la monoterapia es inefectiva 8
- Un inhibidor de esteroidogénesis más un agente dirigido al tumor es racional cuando hay tumor visible 8
Consideraciones de Severidad para Selección de Tratamiento
- Enfermedad severa: La normalización rápida del cortisol es el objetivo primario, con opciones que incluyen osilodrostat, metyrapone, ketoconazol o etomidate, y consideración de terapia combinada 8
- Enfermedad moderada con tumor visible: Considerar medicamentos con potencial de reducción tumoral, como cabergolina o pasireotide 8
- Enfermedad leve sin tumor visible en resonancia magnética: Ketoconazol, osilodrostat o metyrapone como terapia de primera línea, con cabergolina como alternativa 8
Monitoreo a Largo Plazo
- El seguimiento de por vida es esencial ya que la recurrencia puede ocurrir hasta 15 años después de la aparente curación quirúrgica 2, 1
- Los pacientes en remisión deben recibir examen clínico semestral, mediciones de cortisol libre urinario de 24 horas, electrolitos y cortisol sérico matutino durante al menos 2 años, seguido de evaluación clínica anual de por vida 2
- Las deficiencias hormonales hipofisarias son comunes después de la curación quirúrgica o radioterapéutica, siendo la deficiencia de hormona de crecimiento el déficit hipofisario más frecuente 2
- Considerar monitoreo a largo plazo de comorbilidades psiquiátricas y neurocognitivas después de la remisión, ya que los problemas cognitivos y de memoria pueden persistir en aproximadamente 25% de los pacientes a pesar de la curación 2
Trampas Críticas a Evitar
- No asumir que estar en prednisona significa que el paciente está en remisión; pueden haber tenido enfermedad persistente que requiere reemplazo de glucocorticoides por otras razones 1
- No considerar la severidad del hipercortisolismo al seleccionar la terapia inicial 8
- No monitorear interacciones medicamentosas, particularmente con ketoconazol y mifepristone 8
- La recurrencia puede ocurrir muchos años después de la aparente curación, requiriendo vigilancia de por vida 1