Dawkowanie azatiopryny w chorobie Crohna
Zalecana dawka azatiopryny w chorobie Crohna wynosi 2–2,5 mg/kg/dobę, a nie niższe dawki, które wykazują gorszą skuteczność w utrzymaniu remisji. 1
Optymalne dawkowanie
- Dawka docelowa: Lekarze powinni dążyć do dawki podtrzymującej azatiopryny 2–2,5 mg/kg/dobę w chorobie Crohna 1
- Dawka początkowa: Azatiopryna 1,5–2,5 mg/kg/dobę może być stosowana jako terapia wspomagająca i oszczędzająca steroidy 1
- Dawka maksymalna: Różni się między pacjentami i oznacza poziom, przy którym rozwija się leukopenia 1
Kontrowersje dotyczące niższych dawek
Chociaż niektóre badania azjatyckie sugerują skuteczność niższych dawek (<1,0 mg/kg), najnowsze prospektywne badanie randomizowane z 2016 roku wykazało, że dawka 2 mg/kg/dobę jest znacznie skuteczniejsza niż 1 mg/kg/dobę u chińskich pacjentów (wskaźnik całkowitej remisji 50% vs 13% w 48 tygodniu, p<0,05), bez zwiększenia działań niepożądanych 2. To badanie ma pierwszeństwo przed wcześniejszymi obserwacjami sugerującymi skuteczność niższych dawek 3.
Wskazania do leczenia azatiopryną
Azatiopryna powinna być rozważana w następujących sytuacjach 1:
- Pacjenci wymagający dwóch lub więcej kursów kortykosteroidów w ciągu roku kalendarzowego
- Choroba nawraca, gdy dawka steroidu jest zmniejszana poniżej 15 mg
- Nawrót w ciągu 6 tygodni od odstawienia steroidów
- Profilaktyka pooperacyjna złożonej (przetokowej lub rozległej) choroby Crohna
- Choroba zależna od steroidów lub oporna na steroidy 1
Czas do odpowiedzi
- Typowy czas odpowiedzi: 3–4 miesiące dla choroby zapalnej, mediana <3 miesiące dla wrzodziejącego zapalenia jelita grubego 4
- Wolne działanie: Powolny początek działania wyklucza stosowanie jako jedynej terapii w aktywnej chorobie 1
- Dawka dożylna: Badania nad dożylną dawką nasycającą (1800 mg przez 36 godzin) wykazały sprzeczne wyniki – jedno małe badanie sugerowało szybszą odpowiedź 5, ale większe kontrolowane badanie nie wykazało korzyści 6
Parametry do monitorowania
Przed rozpoczęciem leczenia
Obowiązkowe badania wyjściowe (zgodnie z wytycznymi British Journal of Dermatology) 7:
- Aktywność TPMT: Należy sprawdzić u wszystkich pacjentów przed podaniem azatiopryny (siła rekomendacji A, poziom dowodów 1+) 7
- Morfologia krwi z rozmazem: Pełna morfologia z różnicowym oznaczeniem leukocytów 7
- Próby wątrobowe: Transaminazy (azatiopryna może powodować hepatotoksyczność) 7
- Funkcja nerek: Ocena wyjściowa – pacjenci z niewydolnością nerek wymagają redukcji dawki 7
Uwaga dotycząca TPMT: Chociaż pomiar TPMT jest zalecany, większość (77%) pacjentów z IBD z supresją szpiku kostnego wywołaną przez AZA nie miała mutacji TPMT 1. Nie można go jeszcze zalecić jako warunku wstępnego terapii, ponieważ dziesięciolecia doświadczeń wykazały, że kliniczne stosowanie AZA jest bezpieczne 1.
Podczas leczenia
Protokół monitorowania 1:
- Pierwsze 4 tygodnie: Morfologia krwi w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia terapii
- Monitorowanie długoterminowe: Co 6–12 tygodni (mniej częste niż zalecenia producenta dotyczące cotygodniowych badań przez 8 tygodni, następnie co 3 miesiące) 1
- Próby wątrobowe: Monitorować regularnie z podobną częstotliwością jak morfologia krwi 1
Kluczowe ostrzeżenie: Głęboka leukopenia może rozwinąć się nagle i nieprzewidywalnie między badaniami krwi, chociaż jest rzadka (około 3%) 1. Równie ważne jest poinformowanie pacjentów, aby natychmiast zgłaszali ból gardła lub inne oznaki infekcji 1.
Działania niepożądane
Częste działania niepożądane (do 20%) 1:
- Objawy grypopodobne (mialgia, ból głowy, biegunka) występujące charakterystycznie po 2–3 tygodniach
- Szybko ustępują po odstawieniu leku
Rzadkie, ale poważne działania niepożądane 1:
- Leukopenia (około 3%)
- Hepatotoksyczność (<5%)
- Zapalenie trzustki (<5%)
- Reakcje alergiczne
- Infekcje
- Możliwe chłoniak nieziarniczy
Ważna obserwacja: Jeśli lek jest tolerowany przez 3 tygodnie, można oczekiwać długoterminowych korzyści 1. Ogólnie 28% z 622 pacjentów doświadczyło działań niepożądanych 1.
Typowe pułapki, których należy unikać
- Nie stosuj zbyt niskich dawek: Dawki <2 mg/kg są mniej skuteczne w utrzymaniu remisji, jak wykazano w badaniach prospektywnych 2
- Nie pomijaj edukacji pacjenta: Pacjenci muszą wiedzieć, aby zgłaszać objawy infekcji natychmiast, ponieważ leukopenia może wystąpić między badaniami 1
- Nie oczekuj szybkiej odpowiedzi: Poinformuj pacjentów, że pełna odpowiedź może zająć 3–4 miesiące 4
- Nie lekceważ ryzyka hepatotoksyczności: Regularne monitorowanie funkcji wątroby jest niezbędne 7
- Nie ignoruj funkcji nerek: Dawki powinny być dostosowane u pacjentów z niewydolnością nerek 7
Stosowanie w ciąży
Azatiopryna może być kontynuowana podczas ciąży, jeśli choroba była oporna na leczenie 1. Badanie 155 mężczyzn i kobiet z IBD, którzy byli rodzicami 347 ciąż podczas przyjmowania merkaptopuryny, nie wykazało różnicy w częstości poronień, wad wrodzonych lub infekcji 1.