WWOX Geni Nedir?
WWOX (WW Domain Containing Oxidoreductase), 16. kromozomun 16q23.3-24.1 bölgesinde yer alan ve FRA16D kırılgan bölgesini kapsayan bir tümör baskılayıcı gendir. 1
Gen Yapısı ve Lokalizasyonu
WWOX geni, insan genomundaki en aktif ortak kırılgan bölgelerden biri olan FRA16D'yi kapsayan 16q23.1 bölgesinde bulunur 2. Gen, WW domain-containing oxidoreductase (WWOX, FOR veya WOX1 olarak da adlandırılır) adlı bir tümör baskılayıcı protein kodlar 3.
Protein Fonksiyonları
WWOX proteini çok sayıda hücresel süreçte düzenleyici rol oynar:
Apoptoz regülasyonu: WWOX, tümör nekroz faktörü, UV radyasyonu ve kemoterapötik ilaç tedavisi gibi çeşitli stres uyaranlarının indüklediği apoptotik hücre ölümünü düzenler 3
Hücre sinyalizasyonu: Protein, p53 ve p73 gibi büyüme düzenleyici proteinlerle fiziksel etkileşime girerek proapoptotik ve tümör inhibitör fonksiyonlar gösterir 4
Gen transkripsiyonu ve protein stabilitesi: WWOX, gen transkripsiyonu, protein stabilitesi ve subselüler lokalizasyon üzerinde düzenleyici etkiler göstererek hücre sağkalımı, proliferasyonu, farklılaşması, otofaji ve metabolizmayı kontrol eder 3
Kanser ile İlişkisi
WWOX geninde değişiklikler çok sayıda kanser türünde gözlenir:
Akciğer kanseri: Küçük hücreli olmayan akciğer kanserlerinin %25.9'unda WWOX ekzonlarının eksik olduğu transkriptler ve %37.0'sinde heterozigotluk kaybı tespit edilmiştir 1
Diğer kanserler: WWOX değişiklikleri meme, özofagus, yumurtalık, osteosarkom ve skuamöz hücreli karsinomda da bildirilmiştir 1, 2
Mekanizmalar: WWOX'un bu kanserlerdeki değişiklikleri heterozigotluk kaybı, homozigot delesyon ve epigenetik değişiklikler gibi farklı mekanizmalardan kaynaklanır 2
Klinik Önemi
WWOX eksikliği kemoresistans gelişimi ile ilişkilidir: Skuamöz hücreli karsinom, osteosarkom ve meme kanseri hücrelerinde kemoresistans kazanımı WWOX eksikliği ile ilişkilidir 3. Bu nedenle WWOX, prognostik bir belirteç ve hedefe yönelik kanser tedavileri için aday bir molekül olarak değerlendirilebilir 3.
Hayvan Modeli Bulguları
Wwox knockout farelerde yaşamın ilk ayında osteosarkomlara benzeyen femoral fokal lezyonlar gelişmiştir ve yaşlanan Wwox heterozigot farelerde spontan akciğer ve meme tümörleri ile B-hücreli lenfoma insidansında artış gözlenmiştir 2.
Protein Ekspresyonu ve Lokalizasyonu
WWOX proteini normal dokularda özellikle epitel hücrelerinde eksprese edilir ve hormon düzenlemeli hücreler olan Leydig hücreleri, foliküler hücreler, prostat epiteli ve meme bezlerinde gözlenir 5. İlginç bir şekilde, WWOX sitoplazmadan çekirdeğe shuttle yapabilir - konfluent olmayan hücrelerde mitokondri ile ilişkiliyken, konfluent hücrelerde çekirdekte lokalize olur 5.