Tratamiento del Mieloma Múltiple
Pacientes Elegibles para Trasplante
El tratamiento estándar para pacientes elegibles para trasplante consiste en terapia de inducción con bortezomib, lenalidomida y dexametasona (VRd) por 4-6 ciclos, seguido de trasplante autólogo de células madre (TASC) con melfalán en dosis altas (200 mg/m²), y mantenimiento continuo con lenalidomida hasta progresión de la enfermedad. 1, 2, 3
Régimen de Inducción VRd
- Bortezomib: 1.3 mg/m² subcutáneo (preferido sobre intravenoso para reducir neuropatía periférica) en días 1,4,8 y 11 de ciclos de 21 días 4, 5
- Lenalidomida: 25 mg oral días 1-14 de cada ciclo 5, 6
- Dexametasona: 20 mg oral en días 1,2,4,5,8,9,11 y 12 (dosis reducida comparada con esquemas históricos de 40 mg) 5, 6
La respuesta se profundiza con cada ciclo: 55.6% logran muy buena respuesta parcial (VGPR) o mejor al ciclo 3, aumentando a 70.4% después de 6 ciclos de inducción 6. La tasa de respuesta completa (RC) alcanza 33.4% post-inducción, 44.1% post-TASC, y 50.2% después de consolidación 6.
Trasplante Autólogo
- Recolección de células madre: Debe realizarse tempranamente después de 4-6 ciclos de inducción, antes de exposición prolongada a lenalidomida que puede comprometer la reserva de células madre 4
- Acondicionamiento: Melfalán 200 mg/m² es el estándar, usando células progenitoras de sangre periférica como fuente preferida 1, 2
- Momento del trasplante: El TASC temprano proporciona supervivencia libre de progresión (SLP) mediana de 50 meses versus 36 meses con trasplante diferido 3
Terapia de Mantenimiento
Lenalidomida en mantenimiento continuo hasta progresión es categoría 1 de evidencia, proporcionando SLP mediana de 41 meses. 4, 1, 2
- Dosis: 10-15 mg diarios continuamente 4
- Advertencia crítica: Existe riesgo aumentado de neoplasias secundarias con lenalidomida post-trasplante; este riesgo debe discutirse con cada paciente, aunque el beneficio en supervivencia supera el riesgo 4
Pacientes con Citogenética de Alto Riesgo
Para pacientes con del(17p), t(4;14) o t(14;16), el mantenimiento con bortezomib es preferido sobre lenalidomida sola, ya que bortezomib mitiga parcialmente el pronóstico adverso de estas alteraciones. 1, 3
Pacientes No Elegibles para Trasplante
Para pacientes no candidatos a trasplante, el régimen triplete VRd continuo hasta progresión es el estándar, con modificaciones de dosis según edad y fragilidad. 4, 1, 2
Modificaciones por Edad y Fragilidad
- Pacientes >75 años: Dexametasona reducida a 20 mg semanalmente 1, 2
- Pacientes frágiles: Dexametasona adicional reducida a 8-20 mg semanalmente; considerar regímenes dobletes en lugar de tripletes si la toxicidad es prohibitiva 4, 1
Alternativa con Daratumumab
Daratumumab más bortezomib, melfalán y prednisona (D-VMP) puede considerarse como alternativa, especialmente en pacientes que no toleran lenalidomida. 4, 7
- En el estudio ALCYONE, D-VMP demostró SLP mediana no alcanzada versus 18.1 meses con VMP solo (HR 0.50) 7
- La tasa de respuesta global fue 90.9% con D-VMP versus 73.9% con VMP 7
Duración del Tratamiento
La terapia continua hasta progresión es superior a duración fija, mejorando tanto SLP como supervivencia global. 4, 1
- En el estudio FIRST, lenalidomida-dexametasona continua demostró ventaja significativa en SLP y supervivencia global versus duración fija 4
Enfermedad Recaída/Refractaria
Primera Recaída
Para primera recaída, la terapia triplete con anticuerpo monoclonal es el estándar, siendo daratumumab-lenalidomida-dexametasona (DRd) la opción preferida. 4, 1, 3
Régimen DRd (Estudio POLLUX)
- Daratumumab: 16 mg/kg IV semanalmente ciclos 1-2, cada 2 semanas ciclos 3-6, luego mensualmente 7
- Lenalidomida: 25 mg días 1-21 de ciclos de 28 días 7
- Dexametasona: 40 mg semanalmente (20 mg en días de infusión de daratumumab como premedicación) 7
Resultados del estudio POLLUX: SLP mediana de 45.0 meses con DRd versus 17.5 meses con Rd solo (HR 0.37, reducción de 63% en riesgo de progresión). La supervivencia global mediana fue 67.6 meses versus 51.8 meses (HR 0.73, reducción de 27% en riesgo de muerte). 7
Pacientes Refractarios a Lenalidomida
Para pacientes que progresan durante mantenimiento con lenalidomida, cambiar a régimen basado en inhibidor de proteosoma más daratumumab: daratumumab-bortezomib-dexametasona (DVd) o daratumumab-carfilzomib-dexametasona. 4, 3
- Trampa crítica: No usar regímenes basados en lenalidomida en pacientes que progresan durante mantenimiento con lenalidomida—el cambio de clase es esencial 3
Retrasplante
El TASC en recaída debe ofrecerse a pacientes elegibles que no lo recibieron inicialmente, o considerarse si la SLP después del primer trasplante fue ≥18 meses. 4
Algoritmo por Refractariedad
- Refractario a IMiD único: Régimen basado en inhibidor de proteosoma más anticuerpo monoclonal 4
- Doble refractario (lenalidomida + bortezomib): Daratumumab-pomalidomida-dexametasona (DPd) o carfilzomib-pomalidomida-dexametasona (KPd) 4
- Triple refractario: Considerar agentes de nueva generación en ensayos clínicos; opciones incluyen panobinostat-bortezomib-dexametasona 4
Medidas de Soporte Esenciales
Profilaxis Obligatoria
- Tromboprofilaxis: Aspirina en dosis completa o anticoagulación terapéutica para todos los pacientes recibiendo inmunomoduladores (lenalidomida, pomalidomida, talidomida) 4, 1, 3
- Profilaxis herpes zóster: Aciclovir o valaciclovir para todos los pacientes recibiendo inhibidores de proteosoma 4, 1, 3
- Profilaxis Pneumocystis jiroveci: Para pacientes recibiendo glucocorticoides en dosis altas 3
Manejo de Toxicidades
- Neuropatía periférica: Bortezomib subcutáneo es preferido sobre intravenoso (reduce neuropatía grado ≥2 de 41% a 24%); reducir dosis o cambiar a carfilzomib si neuropatía grado ≥2 se desarrolla 4, 1, 3
- Insuficiencia renal: Ajustar dosis de lenalidomida según depuración de creatinina 1
- Toxicidad cardiopulmonar: Vigilancia estrecha con carfilzomib, especialmente en pacientes ancianos 4
Monitoreo de Respuesta
Evaluar respuesta con cada ciclo de tratamiento usando electroforesis de proteínas séricas y urinarias más cadenas ligeras libres séricas. 1, 3
- Respuesta completa: <5% células plasmáticas en médula ósea e inmunofijación negativa 2, 3
- Enfermedad residual mínima (ERM): Negatividad de ERM (sensibilidad 10⁻⁵) se asocia con mejor pronóstico; 45.2% de pacientes logran ERM negativa después de consolidación con VRd 7, 6
- Frecuencia: Una vez alcanzada mejor respuesta o durante mantenimiento, evaluar mínimo cada 3 meses 3
Trampas Críticas a Evitar
- No retrasar la reevaluación en recaída: La evaluación para evolución a leucemia de células plasmáticas o enfermedad extramedular es crítica, ya que el enfoque terapéutico difiere dramáticamente 4, 3
- No usar terapia única o doblete cuando se toleran tripletes: Los regímenes tripletes demuestran consistentemente resultados superiores 4, 3
- No pasar por alto citogenética de alto riesgo: Estos pacientes requieren terapia intensificada con mantenimiento basado en bortezomib en lugar de lenalidomida sola 1, 3
- No exponer prolongadamente a agentes alquilantes antes de recolección de células madre: Limitar exposición a melfalán y nitrosoureas para preservar reserva de células madre 4