Tratamiento de la Nefropatía Membranosa en Adultos
Manejo Inicial Conservador
Todos los pacientes adultos con nefropatía membranosa deben recibir tratamiento conservador durante al menos 6 meses antes de considerar inmunosupresión, ya que más del 20% experimentan remisión espontánea incluso con proteinuria masiva. 1, 2
El manejo conservador incluye:
- Inhibidores del sistema renina-angiotensina (IECA/ARA-II) para reducir proteinuria y proteger la función renal 2
- Restricción de sodio y diuréticos para control del edema 2
- Control estricto de presión arterial 2
- Estatinas para manejo de dislipidemia 3
Anticoagulación Profiláctica
- Se debe considerar anticoagulación con warfarina en pacientes con síndrome nefrótico, albúmina sérica <2.5 g/dL y factores de riesgo adicionales para trombosis 1, 2
Indicaciones para Inmunosupresión
La terapia inmunosupresora debe iniciarse SOLAMENTE cuando se cumple al menos UNA de las siguientes condiciones: 1, 2
Proteinuria persistente >4 g/día que permanece >50% del valor basal y NO muestra disminución progresiva después de 6 meses de terapia conservadora óptima 1, 2
Síntomas graves, incapacitantes o potencialmente mortales relacionados con el síndrome nefrótico 1, 2
Creatinina sérica aumentada ≥30% en 6-12 meses desde el diagnóstico, PERO con TFGe ≥25-30 mL/min/1.73 m² y sin complicaciones superpuestas que expliquen el cambio 1, 2
Contraindicaciones Absolutas para Inmunosupresión
- NO usar inmunosupresión si creatinina sérica persistentemente ≥3.5 mg/dL (o TFGe ≤30 mL/min/1.73 m²) Y riñones de tamaño reducido en ultrasonido 2
Terapia Inmunosupresora de Primera Línea
Opción 1: Rituximab (Preferido Actualmente)
Rituximab es ahora la terapia de primera línea recomendada por KDIGO 2021 para la mayoría de pacientes con nefropatía membranosa y factores de riesgo de progresión (recomendación Grado 1B). 4, 3
Dosis: 1 gramo IV en dos dosis separadas por 2 semanas 4
Ventajas sobre agentes alquilantes:
Excepciones donde NO usar rituximab como primera línea:
- Síndrome nefrótico potencialmente mortal 3
- Deterioro rápido de la función renal por nefropatía membranosa 3
Monitoreo post-rituximab:
- Anticuerpos anti-PLA2R a los 3 meses 4
- Proteinuria y albúmina sérica cada 1-3 meses 4
- Función renal (TFGe) 4
- Evaluación de depleción de células B 4
Medidas de seguridad obligatorias:
- Tamizaje para VHB, VHC, VIH, tuberculosis antes del tratamiento 4
- Profilaxis para Pneumocystis jirovecii 4
- Actualización del estado de vacunación 4
Opción 2: Régimen de Ponticelli (Alternativa Establecida)
Para pacientes con síndrome nefrótico grave o deterioro rápido de función renal, el régimen de Ponticelli modificado sigue siendo una opción válida. 1, 2
Protocolo de 6 meses con ciclos mensuales alternantes: 1, 2
Meses 1,3,5 (Esteroides):
- Metilprednisolona IV 1 g/día por 3 días consecutivos
- Seguido de prednisona oral 0.5 mg/kg/día por el resto del mes
Meses 2,4,6 (Agente alquilante):
- Ciclofosfamida oral 2.5 mg/kg/día (PREFERIDO sobre clorambucil por menor toxicidad) 1, 2, 5
- Prednisona oral 0.5 mg/kg/día
Eficacia del régimen de Ponticelli:
- Reduce muerte o ERCT (RR 0.44, IC 95% 0.26-0.75) 5, 6
- Reduce ERCT (RR 0.45, IC 95% 0.25-0.81) 5, 6
- Aumenta remisión completa o parcial (RR 1.46, IC 95% 1.13-1.89) 5, 6
- Reduce proteinuria en promedio 1.25 g/24h 5, 6
Advertencia crítica: Este régimen se asocia con mayor riesgo de eventos adversos que requieren discontinuación u hospitalización (RR 4.20, IC 95% 1.15-15.32) 5, 6
Evaluación de Respuesta al Tratamiento
Después de completar cualquier régimen inmunosupresor, los pacientes deben manejarse conservadoramente durante AL MENOS 6 meses adicionales antes de considerarse falla terapéutica. 1, 2
Razón: La remisión puede demorarse hasta 18-24 meses, con tiempo medio de remisión de 14.7 ± 11.4 meses 1
Falla terapéutica se declara SOLAMENTE si:
- NO hay remisión después de 6 meses post-tratamiento Y
- La función renal está deteriorándose O hay síntomas graves/incapacitantes relacionados con síndrome nefrótico 1, 2
Terapia de Segunda Línea
Inhibidores de Calcineurina (ICN)
Para pacientes resistentes a agentes alquilantes/esteroides, los ICN son la terapia de segunda línea recomendada. 1, 2
Opciones:
- Ciclosporina o tacrolimus 1, 2
- Iniciar con dosis que alcance niveles sanguíneos objetivo 2
- Continuar durante AL MENOS 6 meses 2
Limitaciones importantes:
- Alta tasa de recaída después de suspensión 1, 5, 6
- Nefrotoxicidad potencial 1
- Evidencia incierta sobre prevención de ERCT o muerte 5, 6
- Pueden aumentar recaídas comparado con agentes alquilantes 6
Manejo de Recaídas
Las recaídas del síndrome nefrótico deben tratarse reinstaurando la misma terapia que resultó en la remisión inicial. 1
Advertencia para régimen de Ponticelli: Si se usó el régimen cíclico de corticosteroides/agente alquilante para terapia inicial, debe repetirse SOLAMENTE UNA VEZ para tratamiento de recaída debido a toxicidad acumulativa de ciclofosfamida 1
Terapias Adyuvantes Contemporáneas
Además del tratamiento inmunosupresor específico:
- Continuar bloqueo del SRAA 4
- Considerar inhibidores SGLT2 para nefroprotección 4
- Anticoagulación si albúmina sérica cae por debajo de umbrales específicos 4
Consideraciones Especiales sobre Evidencia
Limitación crítica: No existen recomendaciones grado 1A en las guías KDIGO para nefropatía membranosa, reflejando la ausencia de biomarcadores adecuados y falta de efectividad establecida de tratamientos actuales 1
Desarrollo reciente: La identificación del receptor de fosfolipasa A2 tipo M (PLA2R) como antígeno diana ha permitido diagnóstico no invasivo y monitoreo de actividad inmunológica para guiar terapia 7, 3
Perspectiva futura: Ensayos clínicos en curso (rituximab vs ciclosporina) y desarrollo de terapias dirigidas por mecanismo proporcionan optimismo para mejora del tratamiento 1