What is the medical management of membranous glomerulopathy in adults?

Manejo Médico de la Glomerulopatía Membranosa en Adultos

Los adultos con nefropatía membranosa y síndrome nefrótico deben recibir primero terapia de soporte optimizada durante al menos 6 meses, y solo aquellos con proteinuria persistente >4 g/día o deterioro de la función renal deben recibir inmunosupresión con ciclos alternantes mensuales de corticosteroides y agentes alquilantes (ciclofosfamida) durante 6 meses. 1

Evaluación Inicial y Estratificación de Riesgo

• Confirmar el diagnóstico: Biopsia renal que demuestre depósitos subepiteliales de IgG, idealmente con tinción para PLA2R (presente en ~70% de casos primarios) o THSD7A (3-5% de casos) 2
• Excluir causas secundarias: Descartar enfermedades autoinmunes sistémicas, infecciones (hepatitis B, hepatitis C, sífilis), malignidad, y exposición a fármacos 3, 2
• Medir anticuerpos anti-PLA2R séricos: Niveles elevados predicen progresión y respuesta al tratamiento; niveles bajos o ausentes sugieren mayor probabilidad de remisión espontánea 1, 2
• Evaluar el riesgo de progresión: Aproximadamente un tercio experimenta remisión espontánea, un tercio desarrolla proteinuria persistente no progresiva, y un tercio progresa a enfermedad renal terminal en 10 años 4, 2

Terapia de Soporte (Todos los Pacientes)

Iniciar inmediatamente desde el diagnóstico, independientemente de si se planifica inmunosupresión: 1

• Bloqueo del sistema renina-angiotensina: Inhibidores de la ECA o bloqueadores de receptores de angiotensina II para reducir proteinuria, incluso sin hipertensión 1, 3
• Control de presión arterial: Objetivo <130/80 mmHg 1
• Restricción de sodio: <2.0 g/día (<90 mmol/día) 1
• Manejo de dislipidemia: Estatinas para reducir riesgo cardiovascular 1
• Anticoagulación profiláctica: Considerar en pacientes con albúmina sérica <2.5 g/dL, especialmente en nefropatía membranosa con síndrome nefrótico debido al alto riesgo tromboembólico 1
• Vacunación: Neumococo, influenza anual; evitar vacunas vivas si se planifica inmunosupresión 1

Indicaciones para Inmunosupresión

Iniciar inmunosupresión solo si se cumple al menos uno de los siguientes criterios: 1

• Proteinuria persistente >4 g/día que permanece >50% del valor basal y no muestra disminución progresiva después de 6 meses de terapia de soporte optimizada 1
• Síntomas graves, incapacitantes o potencialmente mortales relacionados con el síndrome nefrótico 1
• Creatinina sérica aumentó ≥30% en 6-12 meses desde el diagnóstico, pero la TFGe no es <25-30 mL/min/1.73 m², y este cambio no se explica por complicaciones superpuestas 1

Nota crítica: La remisión espontánea puede ocurrir hasta 18-24 meses después del diagnóstico, con tiempo medio de remisión de 14.7 ± 11.4 meses, por lo que un período de observación conservador más prolongado es razonable en pacientes con proteinuria en descenso progresivo y función renal estable 1

Régimen de Primera Línea: Agentes Alquilantes + Corticosteroides

Protocolo de Ponticelli (modificado): 1, 4

• Meses 1,3,5: Metilprednisolona IV 1 g/día por 3 días, seguido de prednisona oral 0.5 mg/kg/día por 27 días
• Meses 2,4,6: Ciclofosfamida oral 2.5 mg/kg/día (ajustada por función renal y edad) o clorambucilo 0.15-0.2 mg/kg/día

Evidencia de eficacia: 4, 5

• Reduce muerte o enfermedad renal terminal (RR 0.44, IC 95% 0.26-0.75)
• Reduce enfermedad renal terminal aislada (RR 0.45, IC 95% 0.25-0.81)
• Aumenta remisión completa o parcial (RR 1.46, IC 95% 1.13-1.89)
• Reduce proteinuria en promedio -1.25 g/24h

Consideraciones de seguridad: 4, 5

• Ciclofosfamida es más segura que clorambucilo (RR 0.48, IC 95% 0.26-0.90) 4
• Mayor riesgo de eventos adversos que requieren discontinuación u hospitalización (RR 4.20, IC 95% 1.15-15.32) 4
• Considerar profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazol para Pneumocystis jirovecii 1

Manejo conservador post-tratamiento: Esperar al menos 6 meses después de completar el régimen antes de considerar falla terapéutica si no hay remisión, a menos que la función renal esté deteriorándose o existan síntomas graves 1

Régimen Alternativo: Inhibidores de Calcineurina

Indicaciones: 1, 5

• Pacientes que no toleran o tienen contraindicaciones para agentes alquilantes
• Alternativa razonable con eficacia comparable pero sin beneficio demostrado en prevención de enfermedad renal terminal

Opciones: 5

• Ciclosporina: 3.5-5 mg/kg/día dividida en dos dosis, ajustada para mantener niveles terapéuticos
• Tacrolimus: 0.05-0.1 mg/kg/día dividida en dos dosis

Limitaciones importantes: 4, 5

• No hay evidencia de que los inhibidores de calcineurina alteren el resultado combinado de muerte o enfermedad renal terminal
• Alta tasa de recaída después de la suspensión (pueden aumentar recaídas: RR 1.73, IC 95% 1.05-2.86) 4
• Requieren monitoreo de niveles séricos y función renal
• Nefrotoxicidad potencial con uso prolongado

Rituximab como Opción Emergente

Evidencia actual: 1, 5

• Datos prometedores pero aún insuficientes para recomendación definitiva en guías KDIGO 2021
• Requiere validación en ensayos clínicos de alta calidad adicionales
• Puede considerarse en casos refractarios o cuando otros tratamientos están contraindicados

Monitoreo Durante el Tratamiento

Parámetros de seguimiento: 1, 2

• Anticuerpos anti-PLA2R séricos: La remisión inmunológica (desaparición de anticuerpos) precede a la remisión clínica por meses; útil para predecir respuesta y guiar duración del tratamiento 1, 2
• Proteinuria: Puede persistir durante meses después de que los anticuerpos ya no sean detectables 2
• Función renal: Creatinina sérica, TFGe mensualmente durante tratamiento activo
• Efectos adversos: Hemograma completo, función hepática, vigilancia de infecciones

Definición de remisión: 2

• Remisión completa: Proteinuria <0.3 g/día con función renal estable
• Remisión parcial: Proteinuria <3.5 g/día con reducción ≥50% del valor basal y función renal estable o mejorada

Trampas Comunes y Precauciones

• No iniciar inmunosupresión prematuramente: Hasta 30% de pacientes con proteinuria masiva (8-12 g/día o más) pueden experimentar remisión espontánea; la terapia de soporte optimizada durante 6 meses es obligatoria primero 1
• No usar monoterapia con corticosteroides: No hay evidencia clara de beneficio con corticosteroides solos 4
• Evitar inmunosupresión en TFGe <25-30 mL/min/1.73 m²: Beneficio limitado con alto riesgo de toxicidad 1
• Reconocer que la remisión clínica es tardía: La proteinuria puede tardar 12-18 meses en resolverse después de lograr remisión inmunológica 1, 2
• Descartar malignidad oculta: Especialmente en pacientes >65 años, ya que la nefropatía membranosa puede ser paraneoplásica 3

Pronóstico con Manejo Adecuado

Con tratamiento apropiado, solo 10% o menos desarrollarán enfermedad renal terminal en los siguientes 10 años, comparado con aproximadamente 30-40% sin tratamiento 2, 4