What are the guidelines for administering phenobarbital with valproic acid?

Administración de Fenobarbital con Ácido Valproico

El ácido valproico aumenta significativamente los niveles séricos de fenobarbital en un 50-112%, requiriendo reducción de dosis de fenobarbital en aproximadamente la mitad de los pacientes y monitoreo estrecho de niveles séricos durante la terapia combinada. 1

Mecanismo de la Interacción Farmacológica

• El ácido valproico inhibe el metabolismo hepático del fenobarbital, resultando en un incremento marcado de la relación nivel sérico/dosis cuando se añade valproato al tratamiento 1
• La FDA confirma que la coadministración de valproato (250 mg dos veces al día por 14 días) con fenobarbital en sujetos normales resultó en un aumento del 50% en la vida media y una disminución del 30% en el aclaramiento plasmático del fenobarbital 2
• La fracción de la dosis de fenobarbital excretada sin cambios aumentó en un 50% en presencia de valproato 2

Magnitud de la Interacción

• En adultos: El nivel sérico/dosis de fenobarbital aumenta en promedio 50.9% cuando se añade valproato 1
• En niños: El aumento es aún más pronunciado, con un incremento promedio de 112.5% 1
• La interacción muestra marcada variabilidad interindividual, siendo más pronunciada en pacientes con niveles séricos altos de fenobarbital 1
• La dosis de fenobarbital y los niveles séricos de valproato no parecen afectar significativamente la magnitud de la interacción 1

Protocolo de Ajuste de Dosis

Cuando se añade ácido valproico a fenobarbital existente:

• Reducir la dosis de fenobarbital aproximadamente 25% cada 2 semanas, comenzando al iniciar el valproato 3
• Monitorear niveles séricos de fenobarbital estrechamente, ya que casi la mitad de los pacientes requerirán reducción de dosis 1
• Obtener niveles séricos de fenobarbital si es posible, y ajustar la dosis según sea apropiado 2

Cuando se añade fenobarbital a ácido valproico existente:

• Los pacientes estabilizados en valproato deben iniciar fenobarbital a dosis bajas y titular gradualmente 2
• Anticipar que se necesitarán dosis menores de fenobarbital de las habituales debido a la inhibición metabólica 1

Monitoreo Clínico Esencial

• Vigilancia de toxicidad del SNC: Existe evidencia de depresión severa del SNC, con o sin elevaciones significativas de las concentraciones séricas de barbitúricos o valproato 2
• Todos los pacientes que reciben terapia concomitante con barbitúricos deben ser monitoreados estrechamente para toxicidad neurológica 2
• Obtener concentraciones séricas de barbitúricos si es posible, y disminuir la dosis de barbitúrico si es apropiado 2

Consideraciones en Poblaciones Especiales

Neonatos y lactantes:

• La dosis de carga de fenobarbital es 20 mg/kg IV, con dosis de mantenimiento de 3-4 mg/kg/día 4, 5
• La vida media del fenobarbital es extremadamente prolongada en neonatos (103 horas en término, 141 horas en prematuros), disminuyendo 4.6 horas por día hasta alcanzar 67 horas a las 4 semanas de edad 4
• La interacción con valproato es más pronunciada en niños (112.5% de aumento) que en adultos 1

Niños mayores:

• El requerimiento de dosis de fenobarbital disminuye con la edad, especialmente en niños que también toman ácido valproico, que inhibe el metabolismo del fenobarbital 6
• La conversión metabólica de primidona a fenobarbital está inversamente correlacionada con la edad 6

Contexto en Estado Epiléptico

• El fenobarbital puede usarse como agente de segunda línea a 20 mg/kg IV durante 10 minutos, con una tasa de éxito reportada de 58.2% como agente inicial 3
• El valproato es una opción de segunda línea a 20-30 mg/kg IV durante 5-20 minutos, con una tasa de éxito del 88% y 0% de riesgo de hipotensión 3
• Cuando se usan ambos agentes en secuencia para estado epiléptico refractario, la interacción farmacocinética debe anticiparse al planificar la terapia de mantenimiento 3

Advertencias Críticas

• Nunca usar bloqueadores neuromusculares solos (como rocuronio), ya que solo enmascaran las manifestaciones motoras de las convulsiones mientras permiten que continúe la actividad eléctrica convulsiva y el daño cerebral 3
• La primidona, que se metaboliza a fenobarbital, puede estar involucrada en una interacción similar con valproato 2
• El riesgo de depresión respiratoria con fenobarbital puede aumentar cuando se combina con valproato debido a niveles más altos 3