Null Mutasyon ile Stop Kodon Arasındaki Fark
Null mutasyon, bir genin fonksiyonunu tamamen ortadan kaldıran herhangi bir mutasyon türüdür; stop kodon ise translasyonu sonlandıran spesifik bir üç nükleotid dizisidir (TAA, TGA veya TAG) ve null mutasyona yol açabilecek birçok mekanizmadan sadece biridir.
Temel Kavramsal Ayrım
Stop Kodon Nedir?
- Stop kodonlar (TAA, TGA, TAG), protein sentezi sırasında translasyonun normal olarak sonlandığı spesifik üç nükleotid dizileridir 1
- Gen modellerinde, start ve stop kodonların konumları protein kodlayan genlerin yapısını tanımlar 1
- Stop kodonlar, mRNA'nın 3' ucuna yakın bölgelerde bağlam-bağımlı bir şekilde "dur" sinyali olarak yorumlanır 2
Null Mutasyon Nedir?
- Null mutasyon, gen transkripsiyonu, pre-mRNA işlenmesi, translasyon veya protein katlanması seviyelerinde fonksiyon kaybına yol açan herhangi bir yerde gendeki inaktive edici mutasyondur 1
- En kolay tanımlanan null mutasyonlar stop kodonlar ve çerçeve kaymaları (frameshifts) olmakla birlikte, null mutasyonlar gendeki herhangi bir yerde olabilir 1
Null Mutasyonların Mekanizmaları
Stop Kodon İçeren Null Mutasyonlar
- Prematür stop kodon mutasyonları (nonsense mutasyonlar), kodlama dizisinin ortasında yeni bir stop kodon yaratarak kesik, fonksiyonsuz bir protein üretir 1
- Örneğin, GPR33 geninde amino asit 140'ta prematür stop kodon, Avrupalıların %100'ünde pseudogen oluşturur 1
- TAAR2'de amino asit 168'de prematür stop kodon, Asyalıların %10-15'inde bulunur 1
Stop Kodon İçermeyen Null Mutasyonlar
- Bazal çekirdek promoter mutasyonları (A1762T ve G1764A), HBeAg transkripsiyonunu engelleyerek stop kodon olmadan fonksiyon kaybına neden olur 1
- Çerçeve kaymaları (frameshifts), stop kodon olmadan okuma çerçevesini değiştirerek fonksiyonsuz protein üretir 1
- Missense mutasyonlar, bazı durumlarda protein katlanmasını veya fonksiyonunu tamamen bozarak null fenotip yaratabilir 3
Klinik Önemi ve Prognostik Farklar
Compound Heterozigot Mutasyonlarda Etki
- Bir missense ve bir stop kodon mutasyonu kombinasyonu, iki missense mutasyonuna kıyasla çok daha kötü prognoza sahiptir 3
- Stop kodon mutasyonları tipik olarak proteinin tamamen fonksiyon kaybına veya kesik, fonksiyonsuz protein üretimine yol açarak daha şiddetli hastalık fenotipi oluşturur 3
- Missense mutasyonlar genellikle azalmış ama kısmen korunmuş protein fonksiyonuna izin vererek daha hafif klinik seyirle ilişkilidir 3
Tedavi Yaklaşımında Farklar
- Stop kodon içeren compound heterozigot mutasyonlara sahip bireylerde, enterohepatik sirkülasyon kesintisi gibi cerrahi müdahaleler beklenen zayıf yanıt nedeniyle önerilmez 3
- Bu hastalarda erken karaciğer nakli değerlendirmesi düşünülmelidir 3
- İki missense mutasyonlu bireyler (örn. p.D482G/p.E297G) daha uzun karaciğer sağkalımı (>18 yıl) ve tedaviye daha iyi yanıt gösterebilir 3
Moleküler Düzeyde Önemli Nüanslar
"Nonstop" Mutasyonlar
- Stop kodon içindeki tek baz çifti değişimleri ("nonstop" mutasyonlar), translasyonun 3'-UTR bölgesine uygunsuz şekilde devam etmesine neden olur 4
- Mutasyona uğramış stop kodonun 0-49 nükleotid aşağısında alternatif in-frame stop kodonların azlığı, bazı nonstop mutasyonların klinik olarak fark edilmeyebileceğini gösterir 4
- 150-199 nükleotid mesafede alternatif stop kodonlar, nonstop mRNA bozunmasını tetikleyerek protein miktarını azaltabilir ve belirgin klinik fenotip oluşturabilir 4
Evrimsel Perspektif
- Stop kodon kayması (shift), prokaryotlarda gen uzunluğunun fonksiyonel evrimüne katkıda bulunan, yeterince değerlendirilmemiş bir mekanizmadır 5
- Tek nükleotid değişimleri mevcut stop kodonu yok edebilir veya nonsense mutasyon yoluyla prematür stop kodon yaratabilir 5
Klinik Uygulamada Dikkat Edilmesi Gerekenler
- Varyant önceliklendirmede, prematür stop kodon yaratan bir varyantın tipik olarak missense varyanttan daha zararlı olduğu varsayımı basittir ve yanıltıcı olabilir 1
- Zayıf korunmuş bir gendeki stop kodon, yüksek korunmuş başka bir gendeki missense varyanttan daha tolere edilebilir 1
- Ortalama insan, hem heterozigot hem de homozigot durumda yüzlerce varsayılan fonksiyon kaybı aleline sahiptir 1