Resistencia a Azoles en Cryptococcus
La resistencia primaria a azoles en Cryptococcus neoformans es actualmente poco común, con tasas de resistencia ≤1% a nivel global, aunque la resistencia secundaria está emergiendo como un problema en regiones específicas, particularmente en África donde el fluconazol se usa ampliamente como monoterapia. 1
Prevalencia Global de Resistencia
Resistencia Primaria
- La resistencia primaria a fluconazol en aislamientos clínicos de Cryptococcus permanece baja globalmente, con estudios de vigilancia mostrando tasas de resistencia ≤1% entre 1990-2004 en cinco regiones geográficas 2
- Un análisis sistemático de 4,995 aislamientos de Cryptococcus mostró una prevalencia media de resistencia a fluconazol del 12.1% cuando se consideran todos los aislamientos, pero solo 10.6% en aislamientos incidentes (primera infección) 3
- La susceptibilidad a fluconazol (MIC ≤8 μg/mL) aumentó del 72% en 1990-1994 al 96% en 2000-2004, sugiriendo que la resistencia no ha aumentado significativamente con el tiempo 2
Resistencia Secundaria (Recaídas)
- La resistencia es significativamente más común en episodios de recaída, con una prevalencia del 24.1% en aislamientos de recaída comparado con 10.6% en aislamientos incidentes 3
- En África, donde el fluconazol se prescribe ampliamente como profilaxis y se usa frecuentemente como monoterapia, el 76% de los episodios de recaída con cultivo positivo se asociaron con aislamientos de susceptibilidad reducida (MIC ≥64 μg/mL) 1
Factores de Riesgo para Desarrollo de Resistencia
Exposición Previa a Azoles
- La exposición previa a azoles es el factor de riesgo más importante para desarrollar resistencia secundaria 1
- Pacientes que reciben profilaxis prolongada con fluconazol para candidiasis oral/esofágica tienen mayor riesgo de desarrollar criptococosis con aislamientos resistentes 1
- El uso de fluconazol como monoterapia en terapia primaria, especialmente en África, ha generado preocupaciones sobre la eficacia debido a la resistencia emergente 1
Características del Huésped
- Pacientes con VIH/SIDA que requieren terapia supresiva crónica tienen mayor riesgo de seleccionar cepas resistentes 4
- La inmunosupresión severa (CD4 <100 células/μL) aumenta el riesgo de infecciones recurrentes y exposición prolongada a azoles 4
Diferencias Entre Especies
C. neoformans vs C. gattii
- C. gattii muestra menor susceptibilidad a azoles que C. neoformans, con diferencias en la composición de aminoácidos y estructura de ERG11 (lanosterol 14-α-demetilasa) entre especies 5
- Se ha identificado la sustitución R258L en el sitio de reconocimiento de sustrato 3 de ERG11 en un aislamiento de C. gattii con MICs elevados para fluconazol (64 μg/mL) y voriconazol (1 μg/mL) 5
Mecanismos de Resistencia
Mutaciones en ERG11
- Las mutaciones en el gen ERG11, que codifica la enzima diana de los azoles (lanosterol 14-α-demetilasa), son el mecanismo principal de resistencia 5
- La sustitución R258L representa un nuevo mecanismo de resistencia asociado con fenotipos de resistencia a azoles en C. gattii 5
Heterorresistencia
- Algunos aislamientos exhiben heterorresistencia, donde la mayoría de las células son susceptibles pero células altamente resistentes (MIC ≥64 μg/mL) se recuperan a frecuencias variables (7×10⁻³ a 4.6×10⁻²) 6
- Este tipo de resistencia puede ser innata y no relacionada con exposición a fármacos, ya que se ha documentado en pacientes nunca tratados con azoles 6
- La heterorresistencia es influenciada por temperatura: se suprime a 35°C y se elimina completamente a 40°C 6
Implicaciones Clínicas y Recomendaciones
Cuándo Realizar Pruebas de Susceptibilidad
- Las pruebas de susceptibilidad in vitro de rutina NO se recomiendan al inicio de la terapia porque: (1) la resistencia primaria no es actualmente un problema clínico significativo, y (2) las pruebas de susceptibilidad in vitro no están bien validadas para Cryptococcus 1
- Las pruebas de susceptibilidad DEBEN reservarse para:
- Pacientes en quienes la terapia primaria ha fallado 1
- Pacientes que experimentan recaída después de terapia primaria aparentemente exitosa 1
- Pacientes que desarrollan criptococosis y tuvieron exposición reciente a antifúngicos (ej., profilaxis prolongada con fluconazol) 1
- Aislamientos de áreas donde se ha documentado resistencia 1
Interpretación de MICs
- Reportes indican eficacia reducida cuando los MICs de fluconazol son ≥16 μg/mL 1
- El 18.7% de los aislamientos tienen MICs por encima del valor de corte ecológico, lo que sugiere susceptibilidad reducida 3
- Existe controversia sobre los puntos de corte: 38% de estudios usan ≥64 μg/mL, 21% usan ≥32 μg/mL, y 38% usan ≥16 μg/mL para definir resistencia 3
Trampas Comunes a Evitar
Monoterapia con Fluconazol
- El fluconazol como monoterapia NO se recomienda como terapia primaria si la terapia con polienos está disponible, especialmente en pacientes con exposición previa a azoles 1
- Si se usa fluconazol solo, se deben administrar dosis diarias más altas (1200-2000 mg/día en lugar de 800 mg/día) para mejorar las tasas de éxito 1
Almacenamiento de Aislamientos
- Idealmente, los aislamientos originales de C. neoformans y C. gattii deben almacenarse para que los aislamientos de recaída puedan compararse con aislamientos previos para susceptibilidad a fármacos in vitro 1
Necesidad de Puntos de Corte Estandarizados
- Existe una necesidad urgente de establecer puntos de corte de antifúngicos para especies de Cryptococcus, ya que la falta de estandarización dificulta la interpretación de resultados de susceptibilidad 3