What are the potential causes of an elevated estradiol (E2) level of 2100 pg/mL in a woman of fertile age?

Causas de Estradiol de 2100 pg/mL em Mulher em Idade Fértil

Um nível de estradiol de 2100 pg/mL em uma mulher em idade fértil é mais comumente causado por estimulação ovariana controlada durante tratamento de fertilização in vitro (FIV), mas também pode indicar síndrome dos ovários policísticos (SOP) grave, tumor ovariano produtor de estrogênio, ou resistência ao receptor de estrogênio.

Causas Principais por Ordem de Probabilidade

1. Estimulação Ovariana Controlada (FIV)

• Durante protocolos de FIV, os níveis de estradiol aumentam dramaticamente de valores basais (<60 pg/mL) para 1.000-4.000 pg/mL durante um período de 2-6 semanas 1
• Este é o cenário mais comum para níveis tão elevados em mulheres em idade fértil submetidas a tratamentos de reprodução assistida 1
• A estimulação com gonadotrofinas exógenas induz desenvolvimento folicular múltiplo, resultando em produção massiva de estradiol 1

2. Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) Grave

• A SOP afeta 4-6% das mulheres na população geral, mas pode apresentar níveis extremamente elevados de estradiol em casos raros 1
• Um caso documentado mostrou níveis de estradiol >1.000 pg/mL com testosterona de 9-16 ng/mL em uma paciente com SOP típica confirmada por laparotomia 2
• Níveis de estradiol >5.000 pg/mL foram medidos nas veias ovarianas desta paciente, demonstrando produção ovariana maciça 2
• A SOP é caracterizada por hiperandrogenismo, anovulação crônica e razão LH/FSH elevada (tipicamente >2) 1
• Folículos antrais em SOP mostram níveis reduzidos de metabólitos de estrogênio pró-angiogênicos comparados a mulheres férteis, mas o estradiol total pode estar elevado 3

3. Tumor Ovariano Produtor de Estrogênio

• Tumores de células da granulosa ou tecoma podem produzir quantidades massivas de estradiol 4
• Estes tumores são raros mas devem ser excluídos quando níveis extremamente elevados são encontrados sem estimulação ovariana 2
• Androstenediona >10.0 nmol/L sugere tumor ovariano ou adrenal e requer investigação urgente 1
• Ultrassonografia pélvica transvaginal é essencial para avaliar massas ovarianas 1

4. Resistência ao Receptor de Estrogênio (Extremamente Raro)

• Resistência ao receptor alfa de estrogênio pode resultar em níveis extremamente elevados de estradiol e testosterona 2
• O fenótipo clínico é similar ao dos camundongos knockout para receptor alfa de estrogênio (αERKO) 2
• Esta condição é caracterizada por níveis elevados persistentes apesar de feedback negativo inadequado 2
• LH e FSH permanecem elevados devido à falta de supressão estrogênica no eixo hipotálamo-hipófise 2

Algoritmo de Investigação Diagnóstica

Avaliação Inicial Obrigatória

• História clínica detalhada: perguntar especificamente sobre tratamentos de fertilidade em curso, uso de medicações para indução de ovulação, regularidade menstrual, hirsutismo, acne 1
• Momento do ciclo menstrual: níveis de estradiol variam dramaticamente durante o ciclo (30-120 pg/mL na fase folicular inicial, pico pré-ovulatório pode atingir 200-400 pg/mL) 1
• Exame físico: avaliar sinais de hiperandrogenismo (hirsutismo, acne, obesidade truncal), massas abdominais palpáveis 1

Testes Laboratoriais Complementares

• LH e FSH: medir entre dias 3-6 do ciclo; razão LH/FSH >2 sugere SOP 1
• Testosterona total: >2.5 nmol/L sugere SOP ou tumor; níveis extremamente elevados (>5 nmol/L) sugerem tumor 1
• Androstenediona: >10.0 nmol/L requer exclusão de tumor ovariano ou adrenal 1
• Progesterona: medir na fase lútea média (dia 21 em ciclo de 28 dias); <6 nmol/L indica anovulação 1, 5
• AMH (hormônio anti-Mülleriano): elevado em SOP, útil para avaliar reserva ovariana 3

Imagem

• Ultrassonografia pélvica transvaginal: realizar entre dias 3-9 do ciclo 1
  • Procurar >10 cistos periféricos de 2-8 mm em um plano (SOP) 1
  • Avaliar massas ovarianas sólidas ou complexas (tumor) 1
  • Medir volume ovariano e espessamento do estroma 1

Armadilhas Comuns e Como Evitá-las

Erro 1: Não Perguntar Sobre Tratamentos de Fertilidade

• Sempre questionar explicitamente sobre uso de gonadotrofinas, clomifeno, letrozol ou qualquer tratamento de reprodução assistida 1
• Muitas pacientes não mencionam espontaneamente estes tratamentos 1

Erro 2: Interpretar Níveis Sem Contexto do Ciclo Menstrual

• Estradiol varia de 30-120 pg/mL na fase folicular inicial até picos pré-ovulatórios de 200-400 pg/mL em ciclos normais 1
• Sempre documentar o dia do ciclo menstrual ao interpretar resultados 1

Erro 3: Não Excluir Tumor em Tempo Hábil

• Androstenediona >10.0 nmol/L é um sinal de alerta para tumor e requer imagem urgente 1
• Testosterona >5 nmol/L também sugere processo tumoral 1
• Não atrasar ultrassonografia pélvica quando níveis extremos são encontrados sem explicação clara 1

Erro 4: Confundir SOP com Ovários Policísticos Isolados

• Ovários policísticos isolados (sem sintomas ou anormalidades hormonais) ocorrem em 17-22% das mulheres e não requerem tratamento 1
• SOP requer hiperandrogenismo clínico ou bioquímico MAIS anovulação crônica 1
• Não diagnosticar SOP baseado apenas em achados ultrassonográficos 1

Considerações Especiais

Uso de Contraceptivos Orais

• Contraceptivos orais combinados contêm etinilestradiol em doses farmacológicas (não 17β-estradiol) 1
• Estes não causam elevações de estradiol sérico de 2100 pg/mL 1
• Em pacientes com SOP, contraceptivos orais são contraindicados devido ao risco de agravar o crescimento cístico 1

Gravidez

• Níveis extremamente elevados de estradiol não são típicos de gravidez normal 1
• Gravidez pode agravar SOP em alguns estudos, embora evidências sejam controversas 1
• Sempre realizar teste de gravidez como parte da avaliação inicial 1