Vasoconstricción Pulmonar Hipóxica: Mecanismo Enzimático
No existe una única enzima responsable de la vasoconstricción pulmonar hipóxica; este reflejo fisiológico es un mecanismo complejo que involucra múltiples vías moleculares, siendo la endotelina-1 (ET-1) el mediador vasoconstrictor más importante, aunque técnicamente no es una enzima sino un péptido.
Mecanismo Fundamental
La vasoconstricción pulmonar hipóxica (VPH) es una respuesta fisiológica adaptativa que redistribuye el flujo sanguíneo capilar pulmonar hacia áreas alveolares con alta presión parcial de oxígeno 1. Este mecanismo, también conocido como el mecanismo de von Euler-Liljestrand, no depende de una sola enzima, sino de un sistema integrado de sensores de oxígeno y vías efectoras 1.
Mediadores Moleculares Clave (No Enzimas)
Endotelina-1: El Mediador Principal
La endotelina-1 es el vasoconstrictor más potente involucrado en la VPH, actuando como mediador crítico de la respuesta vasoconstrictora hipóxica 2, 3.
La hipoxia estimula directamente la transcripción del gen de ET-1 y la síntesis del péptido en células endoteliales cultivadas, con niveles aumentados de ET-1 inmunorreactivo y ARNm en células endoteliales de arterias pulmonares durante la exposición hipóxica 2.
La expresión completa de la VPH in vivo requiere la liberación basal de ET-1 desde el endotelio para facilitar los mecanismos de reactividad hipóxica en el músculo liso arterial pulmonar 3.
Los estudios funcionales demuestran que la VPH puede ser prevenida y revertida mediante la administración de antagonistas selectivos del receptor ET(A) o antagonistas combinados ET(A)/ET(B) 2.
Tromboxano A2
El tromboxano A2 es un metabolito del ácido araquidónico que actúa como vasoconstrictor potente y promueve la activación plaquetaria 4.
En la hipertensión arterial pulmonar, el balance entre prostaciclina y tromboxano A2 se desplaza hacia el tromboxano A2, favoreciendo vasoconstricción 4.
Enzimas Involucradas en Vías Relacionadas
Óxido Nítrico Sintasa (NOS)
La NOS endotelial (NOS3) produce óxido nítrico, un vasodilatador que contrarresta la vasoconstricción 4.
La disminución de la NOS endotelial se observa en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, contribuyendo al desequilibrio vasoconstrictor/vasodilatador 4.
Prostaciclina Sintasa
La prostaciclina sintasa está disminuida en las arterias pulmonares pequeñas y medianas en la hipertensión arterial pulmonar 4.
Esta deficiencia contribuye a la producción deficiente de vasodilatadores como la prostaciclina 4.
Fosfodiesterasa-5 (PDE-5)
La PDE-5 inactiva rápidamente el monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), que media los efectos del óxido nítrico 4.
La PDE-5 está presente en grandes cantidades en el pulmón, proporcionando la justificación para el uso de inhibidores de PDE-5 en la hipertensión arterial pulmonar 4.
Sensores de Oxígeno Propuestos
Las mitocondrias y las oxidasas de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) se discuten como sensores de oxígeno en la VPH 1.
Las especies reactivas de oxígeno, los pares redox y las quinasas activadas por monofosfato de adenosina están bajo investigación como mediadores de la VPH 1.
Vía Efectora
La vía efectora incluye canales de calcio tipo L, canales catiónicos no específicos y canales de potasio dependientes de voltaje 1.
La hipoxia disminuye la expresión de ciertos canales de potasio (Kv1.5 y Kv2.1) en células de músculo liso de arterias pulmonares, contribuyendo a la despolarización de membrana y entrada de calcio 4.
Implicaciones Clínicas
Bajo condiciones de hipoxia crónica, la vasoconstricción generalizada de la vasculatura pulmonar en conjunto con remodelación vascular inducida por hipoxia conduce a hipertensión pulmonar 1.
Los antagonistas del receptor de endotelina representan una estrategia terapéutica basada en el mecanismo para la hipertensión arterial pulmonar, dirigiéndose al mediador vasoconstrictor más importante 5, 6.
El deterioro de este mecanismo puede resultar en hipoxemia, mientras que su activación excesiva contribuye a la patogénesis de la hipertensión pulmonar 1.