Why not use a PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) inhibitor as the sole initial treatment for hypercholesterolemia?

Perché gli inibitori di PCSK9 non vengono utilizzati come monoterapia iniziale

Gli inibitori di PCSK9 non devono essere utilizzati come terapia iniziale unica per l'ipercolesterolemia perché le linee guida internazionali richiedono esplicitamente che i pazienti siano prima trattati con statine ad alta intensità massimamente tollerate, con o senza ezetimibe, prima di considerare l'aggiunta di un inibitore di PCSK9. 1

Razionale basato sulle evidenze delle linee guida

Approccio terapeutico sequenziale obbligatorio

Le linee guida della Società Europea di Cardiologia e dell'American College of Cardiology stabiliscono un algoritmo terapeutico gerarchico specifico:

• Le statine ad alta intensità rappresentano la terapia di prima linea raccomandata per la gestione dell'LDL-C elevato in tutti i pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica o ipercolesterolemia primaria 1, 2
• L'ezetimibe deve essere aggiunta come secondo step quando le statine da sole non raggiungono gli obiettivi terapeutici, fornendo un'ulteriore riduzione del 19-23% dell'LDL-C 1
• Gli inibitori di PCSK9 sono raccomandati solo come terapia aggiuntiva quando i livelli di LDL-C rimangono sostanzialmente elevati nonostante la terapia con statine massimamente tollerate più ezetimibe 1, 3

Criteri specifici per l'uso degli inibitori di PCSK9

L'American College of Cardiology e la Società Europea di Cardiologia definiscono popolazioni molto specifiche che possono beneficiare degli inibitori di PCSK9:

• Pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica che hanno livelli di LDL-C ≥70 mg/dL (1.8 mmol/L) nonostante la terapia con statine massimamente tollerate con o senza ezetimibe 1
• Pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote senza malattia cardiovascolare clinica ma con LDL-C >180 mg/dL (>4.5 mmol/L) o >140 mg/dL (>3.6 mmol/L) con fattori di rischio aggiuntivi, nonostante statine massimamente tollerate più ezetimibe 1
• Pazienti intolleranti alle statine che non tollerano dosi appropriate di almeno tre statine diverse 1

Perché questo approccio sequenziale è obbligatorio

Evidenze di efficacia e sicurezza consolidate delle statine

• Le statine hanno dimostrato riduzioni robuste degli eventi cardiovascolari in decenni di studi clinici randomizzati, con profili di sicurezza ben caratterizzati 2
• Le statine ad alta intensità riducono gli eventi cardiovascoleri più delle statine a intensità moderata sia nei pazienti diabetici che non diabetici 2
• Il beneficio cardiovascolare delle statine è proporzionale alla riduzione assoluta dell'LDL-C, come dimostrato dalla Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration 1

Limitazioni degli inibitori di PCSK9 come monoterapia

• Gli inibitori di PCSK9 richiedono un certo livello di attività del recettore LDL per essere efficaci, dato il loro meccanismo d'azione che previene la degradazione del recettore LDL 1
• I dati sugli outcome cardiovascolari per gli inibitori di PCSK9 provengono da studi in cui erano aggiunti alla terapia con statine, non come monoterapia 1, 4
• Il costo degli inibitori di PCSK9 è significativamente più elevato rispetto alle statine, rendendo il loro uso come prima linea non giustificabile dal punto di vista del rapporto costo-efficacia 1

Algoritmo decisionale pratico

Step 1: Iniziare con statine ad alta intensità

• Atorvastatina 40-80 mg o rosuvastatina 20-40 mg come terapia iniziale 2
• Valutare la risposta dell'LDL-C dopo 4 settimane 1

Step 2: Aggiungere ezetimibe se necessario

• Se l'LDL-C rimane al di sopra dell'obiettivo nonostante le statine massimamente tollerate 1, 2
• L'ezetimibe fornisce un'ulteriore riduzione del 15-20% dell'LDL-C 1

Step 3: Considerare gli inibitori di PCSK9 solo dopo fallimento degli step precedenti

• Per pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica a rischio molto elevato: considerare l'inibitore di PCSK9 se LDL-C ≥55 mg/dL o riduzione <50% nonostante statine massimamente tollerate più ezetimibe 1
• Per pazienti con ipercolesterolemia familiare: considerare l'inibitore di PCSK9 se LDL-C >100 mg/dL nonostante statine massimamente tollerate più ezetimibe 3

Insidie comuni da evitare

• Non saltare la terapia con statine anche se il paziente esprime preoccupazioni sugli effetti collaterali; la maggior parte dei pazienti tollera almeno una statina a qualche dose 1
• Non prescrivere inibitori di PCSK9 senza documentare il fallimento della terapia con statine ed ezetimibe, poiché le compagnie assicurative negheranno quasi certamente la copertura 4
• Non ritardare l'aggiunta dell'inibitore di PCSK9 una volta soddisfatti i criteri, specialmente nei pazienti con ipercolesterolemia familiare che hanno un'esposizione cumulativa all'LDL-C elevato dalla nascita 3

Eccezioni molto limitate

L'unica situazione in cui un inibitore di PCSK9 potrebbe essere considerato senza statine è:

• Pazienti con vera intolleranza alle statine documentata (incapacità di tollerare almeno tre statine diverse a qualsiasi dose) che hanno malattia cardiovascolare aterosclerotica o ipercolesterolemia familiare 1, 5, 6
• Anche in questi casi, l'ezetimibe dovrebbe essere tentata prima dell'inibitore di PCSK9 1