Rối loạn chuyển hóa Citrin và chu trình Urea: Quản lý và điều trị
Đối với rối loạn chu trình urea (bao gồm thiếu hụt citrin), ghép gan nên được xem xét sớm ở bệnh nhân khởi phát nặng trong năm đầu đời để ngăn ngừa tổn thương thần kinh không hồi phục, trong khi điều trị nội khoa bao gồm hạn chế protein, thuốc loại bỏ nitơ, và lọc máu khẩn cấp khi tăng ammonia nặng. 1, 2
Nhận diện lâm sàng và chẩn đoán
Biểu hiện theo độ tuổi
- Trẻ sơ sinh: Biểu hiện trong vài ngày đầu sau khi bắt đầu cho ăn với triệu chứng li bì, bú kém, nôn, tiến triển nhanh đến giảm trương lực cơ, tăng thông khí với nhiễm kiềm hô hấp 3
- Trẻ lớn và người lớn: Suy dinh dưỡng, kích thích, nôn từng đợt, rối loạn tâm thần, chậm phát triển trí tuệ, hoặc các triệu chứng tâm thần như hoang tưởng và loạn thần 3, 4
- Dấu hiệu sớm quan trọng: Nhiễm kiềm hô hấp là manh mối quan trọng phân biệt tăng ammonia với các nguyên nhân bệnh não khác 3
Ngưỡng chẩn đoán tăng ammonia máu
- Trẻ sơ sinh: >100 μmol/L (>170 μg/dL) 3
- Trẻ đủ tháng, trẻ em, người lớn: ≥50 μmol/L (≥85 μg/dL) 3
- Mức >200 μmol/L (>341 μg/dL) liên quan đến tiên lượng thần kinh xấu 3
Các rối loạn chu trình urea phổ biến
- Thiếu hụt ornithine transcarbamylase (OTC): Phổ biến nhất với tỷ lệ 1/56,500 trẻ sinh 3
- Thiếu hụt citrin (thiếu hụt argininosuccinate synthetase): Rối loạn lặn nhiễm sắc thể thường gây tăng ammonia và hạ đường huyết đe dọa tính mạng 5
- Các thiếu hụt khác: CPS, ASL, arginase 1
Quản lý cấp cứu tăng ammonia máu nặng
Bước 1: Ngừng protein và ngăn ngừa dị hóa ngay lập tức
- Ngừng hoàn toàn protein trong khi cung cấp đủ calories (≥100 kcal/kg/ngày) qua glucose và lipid tĩnh mạch 2
- Glucose: 8-10 mg/kg/phút 3
- Lipid: Bắt đầu 0.5 g/kg/ngày, tăng đến 3 g/kg/ngày 3
- Cảnh báo quan trọng: Không hạn chế protein quá 48 giờ vì sẽ gây dị hóa và tăng ammonia thêm 3, 2
Bước 2: Thuốc loại bỏ nitơ
- Sodium benzoate tĩnh mạch (ưu tiên đầu tiên): 2, 6
- Sodium phenylacetate có thể phối hợp với sodium benzoate 2, 6
- Sodium phenylbutyrate (dạng uống) dùng cho quản lý mạn tính, không dùng cấp cứu 7
Bước 3: Bổ sung trung gian chu trình urea
- L-arginine hydrochloride tĩnh mạch cho thiếu hụt OTC và CPS 2
- L-citrulline cho một số thiếu hụt enzyme cụ thể 2, 4
Bước 4: Lọc máu khẩn cấp
- Chỉ định: Ammonia >150 μmol/L hoặc 301-499 μmol/L với bệnh não trung bình đến nặng hoặc co giật 2
- Phương pháp ưu tiên: Lọc máu (hemodialysis) là hiệu quả nhất để giảm ammonia nhanh 1, 2
- Yếu tố tiên lượng quan trọng nhất: Thời gian hôn mê tăng ammonia trước khi bắt đầu lọc máu, không phải tốc độ thanh thải ammonia 3
Bước 5: Theo dõi
- Đo ammonia máu mỗi 3 giờ trong quản lý cấp 3
- Tái bổ sung protein trong vòng 48 giờ khi ammonia giảm xuống 80-100 μmol/L, bắt đầu 0.25 g/kg/ngày và tăng dần đến 1.5 g/kg/ngày 3, 2
Điều trị mạn tính
Chế độ ăn
- Hạn chế protein với bổ sung amino acid thiết yếu và vitamin/vi lượng 4
- Bổ sung arginine hoặc citrulline 4
- Duy trì đủ calories để tránh dị hóa 2
Thuốc duy trì
- Sodium phenylbutyrate (dạng uống) là thuốc được FDA chấp thuận cho quản lý mạn tính thiếu hụt CPS, OTC, và AS 7
- Sodium benzoate dạng uống 4
- Tỷ lệ sống sót ở bệnh nhân khởi phát muộn được điều trị mạn tính là 98% 7
Ghép gan: Chỉ định và thời điểm
Chỉ định rõ ràng
- Bệnh nhân trẻ em với rối loạn chuyển hóa gây tổn thương cơ quan ngoài gan tiến triển nên được ưu tiên ghép gan 1
- Giới thiệu khẩn cấp ghép gan nên được xem xét khi bệnh nhân biểu hiện trong năm đầu đời với rối loạn chu trình urea nặng để ngăn ngừa hoặc giảm thiểu tổn thương thần kinh không hồi phục 1
Lợi ích của ghép gan
- Ghép gan hoạt động như "liệu pháp thay thế enzyme" và có vẻ chữa khỏi, cho phép trở lại chế độ ăn bình thường và loại bỏ các cơn tăng ammonia 1
- Tỷ lệ sống sót 5 năm sau ghép cho thiếu hụt citrin và các rối loạn chu trình urea khác thấp hơn các nguyên nhân khác, nhưng vẫn mang lại lợi ích sống sót đáng kể so với ở lại danh sách chờ 1, 8
Cân nhắc quan trọng
- Đánh giá khả năng hồi phục: Phải đánh giá tình trạng thần kinh hiện tại và tốc độ suy giảm trước khi ghép, vì ghép gan có thể ổn định nhưng không cải thiện tổn thương thần kinh đã có 1
- Ghép gan từ người thân còn sống: Có thể là lựa chọn sau khi xác nhận kiểu hình của người cho, cho phép thời điểm tối ưu 1
- Ưu tiên: Bệnh nhân này có gan hoạt động bình thường về các mặt khác và không bao giờ đạt điểm PELD/MELD đủ cao, do đó được ưu tiên cho cơ quan từ người cho đã chết 1
Yếu tố tiên lượng xấu cần tránh
- Hôn mê tăng ammonia kéo dài >3 ngày 3
- Tăng áp lực nội sọ 3
- Ammonia huyết tương >1,000 μmol/L 3
- Thời gian hôn mê tương quan nghịch với IQ sau 12 tháng hồi phục 3
Bẫy lâm sàng cần tránh
- Không chờ co giật, hôn mê, hoặc giảm trương lực cơ để đo ammonia—đây là biểu hiện giai đoạn muộn 3
- Không tiếp tục cho protein trong giai đoạn cấp—điều này trực tiếp mâu thuẫn với nguyên tắc cơ bản giảm tải nitơ 3
- Không cho liều tải lặp lại phenylacetate do nồng độ kéo dài trong huyết tương và nguy cơ độc thần kinh 6
- Không bỏ qua nhiễm kiềm hô hấp như dấu hiệu sớm phân biệt 3