MSI Pozitif Kolon Tümörü Ne Anlama Gelir?
MSI pozitif (mikrosatellit instabilite-yüksek/MSI-H) kolon tümörü, DNA yanlış eşleşme onarım (MMR) sistemindeki bir defekti gösterir ve bu durum hem prognostik hem de tedavi kararlarında kritik öneme sahiptir. 1
Moleküler Tanım ve Mekanizma
MSI, DNA replikasyonu sırasında oluşan hataları düzeltemeyen MMR sisteminin yetersizliğinin bir ölçüsüdür 1. Bu durum:
- MMR genlerindeki mutasyonlardan (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) veya bunların modifikasyonundan (genellikle promoter metilasyonu) kaynaklanır 1
- Genomdaki tekrarlayan mikrosatellit nükleotid dizilerinde uzunluk değişiklikleri ve tek nükleotid mutasyonlarının birikmesi ile karakterizedir 1
- Kolorektal kanserlerin %15-20'sinde görülür 2, 3
İki Ana Etiyolojik Yol
1. Lynch Sendromu (Kalıtsal - %2-4)
- Germline mutasyonlar MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 veya EpCAM genlerinde bulunur 1
- Tüm MSI-H kolorektal kanserlerin yaklaşık üçte birini oluşturur 2
- 50 yaş altı tüm hastalarda MSI testi yapılmalıdır çünkü Lynch sendromu olasılığı en yüksektir 1
2. Sporadik MSI-H (%12-15)
- MLH1 gen promoterinin somatik hipermetilasyonu nedeniyle oluşur 1, 2
- BRAF V600E mutasyonu sporadik MSI-H kolorektal kanserlerin çoğunluğunda bulunur ve Lynch sendromunda nadirdir 1
- Anormal MLH1 immünohistokimya testi varsa, BRAF V600E mutasyonu veya MLH1 promoter hipermetilasyonu araştırılmalıdır 1
Prognostik Önemi
MSI-H tümörler, mikrosatellit stabil (MSS) tümörlere kıyasla belirgin şekilde daha iyi prognoza sahiptir: 1, 2
- Metastaz yapma olasılığı azalmıştır - Evre II hastalıkta %22, Evre III'te %12, Evre IV'te sadece %3.5 oranında MSI-H görülür 1
- Evre-spesifik sağkalım oranları iyileşmiştir 1, 2
- Hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım uzamıştır (özellikle kolon kanserinde) 4
Önemli Uyarı: Kolon vs Rektum Farkı
- MSI'nin prognostik değeri ağırlıklı olarak kolon kanserinde geçerlidir 4
- Rektum kanserlerinde MSI-H'nin prognostik etkisi daha az belirgindir ve bu tümörler MSS/MSI-L tümörlere benzer klinikopatolojik özellikler gösterir 4
Tedavi Kararlarındaki Kritik Rolü
Evre II Hastalık
MSI-H Evre II kolon kanserinde adjuvan kemoterapi kullanımı tartışmalıdır ve genellikle önerilmez: 1
- Tek başına fluoropirimidin bazlı adjuvan tedaviden fayda azalmış veya potansiyel olarak zararlı olabilir 1, 2
- MSI-H tümörlerin zaten iyi prognozu nedeniyle, Evre II hastalarda adjuvan kemoterapi rutin olarak önerilmemektedir 2, 5
- 5-fluorourasil bazlı tedavinin etkinliği konusunda kanıtlar MSI-H tümörlerde fayda göstermemektedir 4, 5
Evre III Hastalık
- Tek başına 5-fluorourasil'den fayda belirsizdir, ancak mevcut standart tedavi olan FOLFOX (5-FU, lökovorin, oksaliplatin) kombinasyonunun bu alt grupta faydası henüz bilinmemektedir 5
- İrinotekan bazlı rejimlerin olası avantajları önerilmektedir ancak daha fazla netleştirmeye ihtiyaç vardır 3
İmmünoterapi Uygunluğu
MSI-H/dMMR statüsü, immünoterapi için FDA onaylı bir biyobelirteçtir: 6
- Pembrolizumab (Keytruda) MSI-H veya dMMR kolorektal kanserde onaylıdır 6
- Rezeke edilemeyen veya metastatik MSI-H/dMMR kolorektal kanser hastalarında tek ajan olarak kullanılabilir 6
- MSI-H/dMMR solid tümörlerde önceki tedavi sonrası progresyon gösteren ve tatmin edici alternatif tedavi seçeneği olmayan hastalarda endikedir 6
Test Metodolojisi
İki ana yaklaşım kullanılır ve klinik pratikte eşdeğer kabul edilir: 1
1. İmmünohistokimya (IHC)
- Dört MMR proteininin ekspresyonunu değerlendirir: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 1
- Herhangi bir proteinin ekspresyon kaybı dMMR (deficient MMR) gösterir 1
- Tüm dört proteinin pozitif ekspresyonu pMMR (proficient MMR) gösterir 1
2. PCR Bazlı MSI Analizi
- NCI Panel: İki mononükleotid ve üç dinükleotid tekrar bölgesi (BAT-25, BAT-26, D5S346, D17S250, D2S123) 1
- Promega Panel: Beş mononükleotid tekrar bölgesi (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24, MONO-27) 1
- MSI-H tanımı: Beş bölge test edildiğinde ≥2 bölgede instabilite 1
- MSI-L: Sadece 1 bölgede instabilite 1
- MSS: Tüm bölgelerde stabilite 1
Genel olarak dMMR, MSI-H'ye eşdeğerdir ve pMMR, MSI-L veya MSS'ye eşdeğerdir 1
Klinik Fenotip ve Özellikler
MSI-H kolorektal kanserler belirgin fenotipik özelliklere sahiptir: 1
- Sağ kolon yerleşimi (proksimal lokalizasyon) 1, 2
- Olağandışı histopatolojik özellikler 1
- Kötü diferansiyasyon 2
- Genç tanı yaşı (kolon kanserinde) 4
- Kolorektal kanser aile öyküsü 4
- Erken TNM evresi 4
- Yüksek bazal CEA düzeyi (kolon kanserinde) 4
Tarama Önerileri
Tüm kolorektal ve endometrial tümörlerde refleks MSI/IHC testi yapan kurumlar artmaktadır çünkü Lynch sendromu tanısının akrabalardaki faydaları geniş kapsamlıdır 1. Bu yaklaşım: