What is the treatment for Ornithine Transcarbamylase (OTC) deficiency?

Tratamiento del Déficit de Ornitina Transcarbamilasa (OTC)

El tratamiento del déficit de OTC requiere manejo médico inmediato con restricción proteica, soporte calórico intravenoso, agentes secuestradores de nitrógeno (benzoato y fenilacetato de sodio) y L-arginina, con terapia de reemplazo renal (hemodiálisis o TRRC) cuando el amonio supera 150 μmol/L o hay deterioro neurológico, seguido de trasplante hepático como tratamiento definitivo. 1, 2

Manejo Médico Inicial (No Renal)

Soporte Nutricional Inmediato

• Suspender inmediatamente toda ingesta proteica oral para prevenir mayor producción de amonio 1, 2
• Proporcionar calorías adecuadas (≥100 kcal/kg/día) mediante glucosa y lípidos intravenosos para prevenir catabolismo 1, 2
• Mantener infusión de glucosa a 8-10 mg/kg/min 1
• Administrar lípidos intravenosos iniciando a 0.5 g/kg/día, hasta 3 g/kg/día 1
• Reintroducir proteína gradualmente (0.25 g/kg/día, hasta 1.5 g/kg/día) dentro de 48 horas una vez que el amonio se estabilice; si la estabilización toma más de 48 horas sin aporte proteico, el catabolismo proteico generará más amonio 1

Terapia Farmacológica con Agentes Secuestradores de Nitrógeno

Benzoato de sodio intravenoso (dosis máxima 12 g/día; dosis altas pueden ser tóxicas y letales en 1 hora): 1

• Peso <20 kg: 250 mg/kg
• Peso >20 kg: 5.5 g/m²
• Administrar en 90 minutos como bolo, luego mantenimiento durante 24 horas

Fenilacetato de sodio intravenoso: 1

• Peso <20 kg: 250 mg/kg
• Peso >20 kg: 5.5 g/m²
• Administrar en 90 minutos como bolo, luego mantenimiento durante 24 horas

Combinación de benzoato y fenilacetato de sodio intravenosos: 1

• Peso <20 kg: 250 mg/kg
• Peso >20 kg: 5.5 g/m²
• Administrar en 90-120 minutos como bolo, luego mantenimiento durante 24 horas

Intermediarios del Ciclo de la Urea

Clorhidrato de L-arginina intravenoso (específico para déficit de OTC): 1, 2

• Peso <20 kg: 200 mg/kg para deficiencias de OTC y CPS
• Peso >20 kg: 4 g/m² para deficiencias de OTC y CPS
• Administrar en 90 minutos como bolo, luego mantenimiento durante 24 horas
• Precaución: La arginina puede causar hipotensión; la dosis puede necesitar titulación o reducción, especialmente si el paciente recibe hemodiálisis simultáneamente 1

Suplementos adicionales: 1

• L-carnitina intravenosa: 50 mg/kg dosis de carga en 90 minutos, luego 100-300 mg/kg/día (no necesaria para trastornos del ciclo de urea, pero sí para acidemias orgánicas)
• Vitaminas (B12 1 mg, biotina 5-15 mg)

Terapia de Mantenimiento a Largo Plazo

• Fenilbutirato de sodio oral después del diagnóstico de déficit de OTC para manejo crónico 1, 3
• El fenilbutirato de sodio está indicado como terapia adyuvante en el manejo crónico de pacientes con trastornos del ciclo de urea que involucran deficiencias de OTC 3

Indicaciones para Terapia de Reemplazo Renal

Criterios Basados en Niveles de Amonio

Amonio >150 μmol/L (255 μg/dl): 1, 2

• Iniciar tratamiento con agentes secuestradores mientras se prepara la diálisis
• El protocolo depende del nivel de amonio y del estado neurológico del paciente

Amonio 301-499 μmol/L (513-850 μg/dl): 1

• Iniciar tratamiento con secuestradores mientras se prepara al paciente para diálisis si hay signos clínicos de encefalopatía moderada a severa o convulsiones

Amonio >400 μmol/L (681 μg/dl): 1

• Niveles persistentemente altos refractarios a medidas médicas no renales requieren terapia de reemplazo renal

Amonio >300 μmol/L (511 μg/dl): 1

• Aumento rápido en pocas horas que no puede controlarse con terapias médicas no renales

Criterios Clínicos (Independientes del Nivel de Amonio)

Estado neurológico en rápido deterioro, coma o edema cerebral requiere terapia de reemplazo renal inmediata 1

Importante: Estos valores numéricos deben servir solo como guía general y no aplicarse rígidamente; el estado clínico evolutivo del paciente debe ser el determinante primario de si iniciar TRR 1

Modalidades de Terapia de Reemplazo Renal

Hemodiálisis Intermitente (Primera Línea cuando está disponible)

La hemodiálisis intermitente es la modalidad más efectiva para reducir rápidamente los niveles de amonio, logrando reducción del 75% en 3-4 horas 1

• Tasa de flujo sanguíneo (Qb): 10-15 ml/min 1
• Tasa de flujo de dializado (Qd): 500 ml/min 1
• Depuración de amonio: 3.95-5.37 ml/min/kg de peso corporal 1
• Fracción de filtración de amonio: 95.0-96.0% 1

Limitaciones: 1

• Riesgo de hiperamonemia de rebote que a menudo requiere múltiples sesiones de HD
• Puede causar hipotensión y cambios osmóticos rápidos que comprometen la estabilidad hemodinámica
• La hipotensión puede empeorar el edema cerebral y aumentar el riesgo de herniación cerebral en pacientes con presión intracraneal elevada

Terapia de Reemplazo Renal Continua (TRRC)

TRRC de alta dosis puede iniciarse como alternativa a HD, permitiendo depuración rápida de amonio sin necesidad de cambiar entre modalidades: 1

• Tasa de flujo sanguíneo (Qb): 30-50 ml/min
• Relación Qd/Qb: >1.5
• Puede usarse para tratamiento inicial de pacientes con nivel de amonio >1,000 μmol/L (1,703 μg/dl) 1

TRRC estándar (HDFVVC): 1

• Qb: 20-40 ml/min
• Qd: 33.3-83.3 ml/min (2-5 L/h)
• Depuración de amonio: 2.65-6.80 ml/min/kg
• Fracción de filtración: 53.0-58.0%

Reducción gradual de TRRC: 1

• Puede seguir a HD o TRRC de alta dosis cuando el nivel de amonio es <200 μmol/L (341 μg/dl) en al menos dos mediciones horarias
• Tener en cuenta que la terapia con agentes secuestradores de nitrógeno puede ser suficiente para prevenir hiperamonemia de rebote

Calentar el dializado ayuda a mantener la estabilidad hemodinámica durante TRRC 1, 4

Diálisis Peritoneal (Solo cuando otras modalidades no están disponibles)

La DP se recomienda cuando otras modalidades de TRR no están disponibles 1

• La HD intermitente elimina amonio más rápidamente que la DP, pero no se observaron diferencias en secuelas neurológicas o supervivencia 1
• No se recomiendan catéteres peritoneales rígidos debido a tasas aumentadas de complicaciones como coagulación e infecciones 1

Indicaciones para DP si es la única modalidad disponible: 1

• Estado neurológico en rápido deterioro, coma o edema cerebral
• Niveles persistentemente altos de amonio >400 μmol/L (681 μg/dl) refractarios a medidas médicas no renales
• Aumento rápido de amonio >300 μmol/L (511 μg/dl) en pocas horas que no puede controlarse con medidas médicas no renales

Trasplante Hepático como Tratamiento Definitivo

El trasplante hepático ortotópico proporciona cura metabólica del déficit de OTC y debe considerarse como tratamiento definitivo 3, 5

• La restauración de los niveles de amonio sérico a la normalidad ocurre en 2-3 días después del reemplazo hepático 5
• El trasplante temprano puede mejorar el resultado del desarrollo, especialmente cuando se realiza antes de daño neurológico significativo 5, 6
• Para pacientes con respuesta deficiente a medicación y dieta, se recomienda trasplante hepático bajo condición de estado metabólico estable y ausencia de daño neurológico severo 7
• El fenilbutirato de sodio puede requerirse de por vida a menos que se elija trasplante hepático ortotópico 3

Monitoreo y Factores Pronósticos

Parámetros de Monitoreo

• Verificar niveles de amonio plasmático cada 3-4 horas hasta normalización (objetivo <80-100 μmol/L) 8
• Durante tratamiento a largo plazo, monitorear regularmente indicadores de crecimiento físico, estado nutricional, función hepática, amonio sanguíneo y aminoácidos 7

Factores Pronósticos Críticos

• El amonio plasmático al diagnóstico es el único factor que predice complicaciones neurológicas discapacitantes 9
• La duración del coma hiperamonémico y los niveles pico de amonio son los factores pronósticos más importantes para resultados neurológicos 2, 9
• El tratamiento prenatal con Ammonul y arginina intravenosos en madres portadoras, seguido de infusiones de mantenimiento inmediatas después del parto, previene hiperamonemia aguda y descompensación neurológica 6

Advertencias Importantes

Toxicidad del benzoato: El benzoato de sodio en dosis altas puede ser tóxico y letal en 1 hora; respetar la dosis máxima de 12 g/día 1

Prevención del catabolismo: Si la estabilización de los niveles de amonio toma más de 48 horas y no se suministra proteína, el catabolismo proteico impulsará mayor producción de amonio 1

Limitaciones del tratamiento: La reversión del deterioro neurológico preexistente es poco probable con el tratamiento y el deterioro neurológico puede continuar en algunos pacientes 3

Riesgo de recurrencia: Incluso con terapia, la encefalopatía hiperamonémica aguda recurrió en la mayoría de los pacientes 3

Resultado neurológico: Los pacientes con inicio neonatal tienen alta incidencia de retraso mental (OTC: 100% de los pacientes evaluados), con retraso severo en la mayoría 3, 9