Fisiopatología de la Trombopenia Inducida por Heparina (TIH)
Mecanismo Inmunológico Central
La TIH tipo II es un síndrome clínico-biológico mediado por anticuerpos IgG que reconocen complejos de factor plaquetario 4 (FP4) modificado por heparina, desencadenando una activación plaquetaria masiva y generación explosiva de trombina que paradójicamente produce trombosis a pesar de la trombocitopenia. 1
Formación del Complejo Inmunogénico
- La heparina se une al FP4 (una proteína de los gránulos plaquetarios) formando complejos multimoleculares que sufren cambios conformacionales, creando neoepítopos inmunogénicos 1, 2
- Se requiere un mínimo de 12-14 sacáridos (peso molecular >4000 Da) para formar el complejo antigénico FP4/heparina, lo que explica por qué la heparina no fraccionada (moléculas más grandes) tiene un riesgo 10 veces mayor de causar TIH que las heparinas de bajo peso molecular 2
- Los anticuerpos IgG se desarrollan típicamente 5-10 días después de la exposición a heparina, aunque pueden aparecer más temprano (incluso el primer día) en pacientes con exposición reciente previa dentro de los 3 meses anteriores 1, 2, 3
Cascada de Activación Celular
Activación Plaquetaria
- Los complejos inmunes (FP4/heparina/IgG) se unen a las plaquetas a través de los receptores Fc gamma IIA, provocando una activación plaquetaria intensa mediante entrecruzamiento de estos receptores 1, 4
- Las plaquetas activadas liberan micropartículas procoagulantes que amplifican masivamente la cascada de coagulación 1, 2
- Esta activación plaquetaria es tan intensa que algunos anticuerpos "superactivos" pueden activar plaquetas directamente sin requerir la presencia de heparina, lo que explica por qué la suspensión de heparina no siempre corrige inmediatamente los síntomas 5
Activación Multicelular
- La trombosis en TIH resulta de una activación multicelular que involucra no solo plaquetas, sino también células endoteliales, neutrófilos y especialmente monocitos que expresan factor tisular, contribuyendo a la hipercoagulabilidad del paciente 1
- Los monocitos sensibilizados por los complejos FP4/heparina/IgG expresan factor tisular, iniciando la vía extrínseca de la coagulación 1
- Se produce una generación explosiva de trombina, evidenciada por elevaciones marcadas en los niveles de complejos trombina-antitrombina 6
Mecanismo de la Trombocitopenia
La trombocitopenia en TIH resulta de dos procesos principales 1, 2:
- Activación masiva y consumo de plaquetas en los trombos en desarrollo
- Eliminación de plaquetas recubiertas de anticuerpos por el sistema fagocítico mononuclear, con células sensibilizadas por los complejos FP4/heparina/IgG 1
Características Clínicas de la Trombocitopenia
- A pesar del nombre "trombocitopenia", los recuentos plaquetarios frecuentemente permanecen por encima de 50,000/mm³ 2
- La caída típica es ≥50% del valor basal, más que un valor absoluto bajo 2
- Puede ocurrir entre 2-20 días (promedio 5-9 días) después del inicio de la terapia con heparina 7
- El sangrado clínicamente significativo en la presentación es poco común, a diferencia de otras trombocitopenias 1
Complicaciones Trombóticas: La Paradoja Clínica
El sello distintivo de la TIH tipo II es el desarrollo paradójico de trombosis a pesar de los recuentos plaquetarios bajos, con trombosis venosa (incluyendo TVP y EP) ocurriendo en 17-55% de los pacientes no tratados con TIH 2
Eventos Trombóticos Específicos
La trombosis puede ser venosa, arterial o microvascular 1, incluyendo 7:
- Trombosis venosa profunda y embolia pulmonar (más frecuentes)
- Trombosis arterial (3-10% de casos): isquemia de extremidades, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio 2
- Trombosis venosa cerebral
- Trombosis mesentérica y trombosis arterial renal
- Necrosis cutánea y gangrena de extremidades que puede llevar a amputación (tasas de amputación 1-3%) 1
- Tasas de mortalidad asociadas a TIH de 5-10% 1
Complicación Emergente: Gangrena Venosa de Extremidades
- Se reconoce ahora una complicación inducida por warfarina: gangrena venosa de extremidades, caracterizada por necrosis que complica la trombosis venosa profunda en ausencia de oclusión arterial de grandes vasos 6
- Este síndrome resulta de deficiencia adquirida de proteína C durante la terapia con warfarina para TVP y TIH, por lo que los antagonistas de vitamina K (warfarina) no deben iniciarse hasta que los recuentos plaquetarios se recuperen a al menos 150,000/μL 3, 6
Distinción de TIH Tipo I
La TIH tipo I es una trombocitopenia benigna, de origen no inmune y aparición temprana, sin complicaciones trombóticas que regresa a pesar de continuar la terapia con heparina 1, 2
Solo la TIH tipo II (la forma inmunomediada) se califica como verdadera TIH y es el objeto de preocupación clínica 1
Factores de Riesgo y Epidemiología
Riesgo Según Tipo de Heparina
La incidencia de TIH varía significativamente 1, 2:
- Riesgo alto (>1%): Heparina no fraccionada profiláctica en cirugía (incluyendo asistencia circulatoria) o para terapia de reemplazo renal; todos los tratamientos curativos con HNF
- Riesgo intermedio (0.1-1%): HNF profiláctica en medicina/obstetricia; HBPM en pacientes con cáncer, trauma severo, o cuidados postoperatorios
- Riesgo bajo (<0.1%): HBPM en medicina (excepto cáncer), obstetricia (excepto cirugía incluyendo cesárea), trauma menor; fondaparinux; inyección aislada de HNF para procedimientos endovasculares; cualquier tratamiento con HNF o HBPM que dure más de un mes
Otros Factores de Riesgo
- Las mujeres tienen aproximadamente el doble de riesgo de desarrollar TIH comparado con los hombres 2
- La heparina no fraccionada causa TIH en hasta 15% de los pacientes con terapia prolongada 3
Características Temporales de los Anticuerpos
- Los anticuerpos TIH son típicamente transitorios, desapareciendo en semanas a meses después de la exposición a heparina 2
- La TIH o TITH puede ocurrir hasta varias semanas después de la discontinuación de la terapia con heparina 7
- Los pacientes que presentan trombocitopenia o trombosis después de la discontinuación de heparina deben ser evaluados para TIH o TITH 7
Implicaciones para el Manejo Clínico
La confirmación biológica del diagnóstico es necesaria en todos los casos pero frecuentemente toma varios días; sin embargo, los ensayos biológicos buscando anticuerpos anti-FP4 nunca deben retrasar la suspensión de heparina y la prescripción de un anticoagulante alternativo 1
El diagnóstico de TIH aguda es difícil ya que frecuentemente existen otras causas potenciales de trombocitopenia, particularmente en el período postoperatorio o en pacientes de UCI 1. Es importante no descuidar este diagnóstico, pero tampoco concluir erróneamente que existe TIH, ya que la discontinuación sistemática de heparina ante cualquier trombocitopenia plantea problemas terapéuticos y puede exponer al paciente a complicaciones 1.